Cell Rep Med | 严飞/陈智毅：声可视化在体调控肿瘤内细菌基因表达治疗肿瘤

2024年04月29日19:02:49 健康 8214

引言

以往有研究已经开发了声反应细菌，它可以通过超声波精确调节转基因的表达。然而，为了引导声波精确地照射这些细菌，可视化这些细菌仍然很困难。

2024年4月18日，中国科学院深圳先进技术研究院严飞及南华大学陈智毅共同通讯（杨曜彰为第一作者）在cell reports medicine 在线发表题为“ultrasound-visible engineered bacteria for tumor chemo-immunotherapy”的研究论文，该研究开发了超声可见的工程细菌，并在其表面用阿霉素(dox)进行化学修饰。

这些工程细菌(ec@dig-gvs)可以产生气体囊泡(gvs)，为远程热疗高强度聚焦超声(hhifu)诱导干扰素(ifn)-g基因的表达提供实时成像指导。ifn-γ的产生可以杀死肿瘤细胞，诱导巨噬细胞从m2表型向m1表型极化，促进树突状细胞成熟。dox可在酸性肿瘤微环境中释放，导致肿瘤细胞免疫原性死亡。ifn-γ和dox的共同作用激活肿瘤特异性t细胞反应，产生协同抗肿瘤功效。该研究为细菌介导的肿瘤化学免疫治疗提供了一个有希望的策略。

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将合成生物学技术整合到基因工程细菌中，极大地提高了其对肿瘤内部微环境或外部物理刺激的反应能力，使精细调节治疗基因的表达成为可能。目前，已经开发了许多化学、物理和生物方法，结合各种启动子元件来调节这些基因工程细菌的基因表达。例如，只有当群体密度达到阈值水平时，群体感应系统才用于启动治疗性基因表达。射线照射和光刺激也被用于模拟基因表达，在活体动物中提供了很高的时空精度。

然而，射线照射是电离的，可能对照射路径中的正常组织造成损伤，并且由于深部肿瘤穿透性差，光入路受到限制。之前的研究开发了一种轻度高温反应基因回路，将其整合到细菌中，实现了治疗性基因表达的时空可控，大大提高了治疗性基因的安全性和有效性。然而，仍然缺乏一种合适的方法来可视化这些基因工程细菌，这些细菌栖息在肿瘤部位进行成像引导声刺激。

迄今为止，许多成像技术，包括荧光成像(fi)、光声成像(pai)、放射性核素成像(rni)和磁共振成像(mri)，都是通过外源性造影剂或内源性报告基因标记来观察细菌的。一般来说，用于标记基因工程细菌的外源性造影剂不能随着细菌的生长而增殖，导致长期监测这些细菌的困难。在过去的几十年里，许多遗传编码的报告基因，如基于光敏色素的pai报告基因，用于fi的11个红色荧光蛋白(rfp)基因和用于mri的磁小体，已经被开发出来，使得对这些基因工程细菌进行较长时间的跟踪成为可能。尽管如此，这些成像模式仍然不是引导声刺激激活这些基因工程细菌体内轻度高温反应基因回路的最佳选择。

fi和pai穿透组织的能力有限rni和mri都不能实现实时可视化。相比之下，超声是一种广泛使用的成像方式，具有许多优点，包括无侵入性、无电离辐射、高组织穿透性和实时成像能力特别是当应用于激活轻度高温反应基因回路时，它明显比其他方式更适合引导高能声波精确定位深层肿瘤，因为它可以减少两种不同模式(成像引导和声刺激)之间的不匹配。最近，一种可以在细菌中产生气体囊泡(gvs)的声学报告基因(arg1)被开发出来，赋予了超声成像这些基因工程细菌在深部肿瘤中的能力。

模式图（credit: cell reports medicine）

该研究开发了超声可见工程细菌，用两个兼容的质粒(一个用于arg1基因，另一个用于轻度超热反应的ifn-γ基因回路)进行基因修饰，并在这些细菌的表面用dox进行化学修饰。arg1基因可以产生gvs，使这些细菌通过超声成像可见定位来自hhifu的声波，当它们靶向肿瘤时激活轻度高温反应的ifn-γ基因回路，表达ifn-γ诱导巨噬细胞从m2表型向m1表型极化，诱导dcs成熟。同时，dox可在酸性肿瘤微环境中释放，杀死肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的icd，促进肿瘤相关抗原向dcs转移。ifn-γ和dox共同增强激活抗肿瘤免疫应答，实现协同抗肿瘤作用。该研究提供了一种基于细菌的抗肿瘤化学免疫治疗的新策略，通过超声引导下的hhifu远程控制基因表达，并通过基因和化学工程细菌作为载体在肿瘤内递送dox。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101512

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“inature”