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今年的ACC会议上，被寄予厚望的高血压新药Baxdrostat的二期临床研究HALO结果公示
2023年3月4日至3月6日，一年一度的美国心脏病学会（ACC）年会暨世界心脏病学大会（WCC）在美国新奥尔良举行。作为心血管领域的顶流会议，今年的ACC同样带来了很多精彩讲题，引导心血管研究潮流。
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在3月4日的临床热点讨论会中，来自西奈山医院（Mount Siani Hospital）的Deepak L. Bhatt医生分享了评估Baxdrostat对未控制高血压患者疗效和安全性的的2期、双盲、安慰剂对照的临床试验HALO的研究结果。
图1：Deepak L. Bhatt医生在ACC大会的讲题
Deepak L. Bhatt医生也谈到，HALO研究的结果已经在今日公开发表在新英格兰杂志上[1]。
图2：HALO研究结果发表在新英格兰杂志上
作为最近几年备受关注的高血压新药，Baxdrostat在2期临床试验中的结果到底如何呢？接下来让我们跟随Deepak L. Bhatt医生的分享，快速挖掘HALO研究的主要信息。
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近十年最有希望的高血压新药研发——Baxdrostat
在Deepak L. Bhatt医生分享完HALO研究的结果后，ACC的评委们也就这一研究展开讨论，其中就谈到：“近十多年来，一直没有新的高血压药物被成功研发。而Baxdrostat是目前心血管领域最为寄予厚望的。”
Baxdrostat是高选择性醛固酮合酶抑制剂。醛固酮合酶控制醛固酮的合成，几十年来一直是治疗高血压的药理靶点。醛固酮合酶抑制剂通过抑制激素合成而不是通过阻断盐皮质激素受体来针对治疗抵抗的可能原因。然而，要实现醛固酮合酶的选择性抑制却很难——因为醛固酮合酶与皮质醇合成酶的序列相似性高达93%。
在既往的临床前和1期研究中，baxdrostat表现出对醛固酮合酶高达100:1的选择性，并且多个剂量水平的 baxdrostat只降低血浆醛固酮水平，并不降低皮质醇水平。
因此，Baxdrostat被推进2期临床研究的进程中。
HALO研究的基本设计
HALO研究的纳入人群为难治性高血压患者。难治性高血压患者通常至少需要服用四种抗高血压药物，以达到收缩压（SBP）低于130 mmHg，舒张压（DBP）低于80 mmHg的指标目标。但尽管服用多种不同机制的抗高血压药物，仍有40-50%患者的高血压仍未得到充分治疗[2]。
Deepak L. Bhatt医生也重点标注了HALO研究人群的主要纳入和排除标准，以及研究的主要终点和次要终点。
主要纳入标准：
在持续服用抗高血压药物方案——ACEi/ARB+噻嗪类利尿剂或ACEI/ARB+钙通道阻滞剂
平均坐位收缩压 ≧ 140 mmHg
主要排除标准：
平均坐位收缩压 ≧ 180 mmHg
身体质量指数（BMI）> 50 kg/m2
估算的肾小球滤过率 < 30 mL/min/1.73m2
主要终点：
治疗8周后平均坐位收缩压相对于基线的变化
次要终点：
治疗8周后平均坐位舒张压相对于基线的变化
24小时尿醛固酮和肾素以及血清醛固酮和肾素水平相对于基线的变化
达到平均坐位收缩压 < 130 mmHg 的患者百分比
HALO研究的纳入对象共分为4组，分别为安慰剂对照组、Baxdrostat 0.5mg组、Baxdrostat 1mg组和Baxdrostat 2mg组。受试者进行临床试验的过程中，仍坚持原有的高血压治疗方案不变，只是加入Baxdrostat或者安慰剂治疗。
图3：HALO研究的进行流程
基线时，四组患者的基本特征表现出很好的一致性。
图4：基线时患者的基本特征
8周结束后，共有227位患者完成临床试验，22位患者在中途退出。
图5：HALO研究的患者分配示意图
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令人悲喜交加的HALO研究结果！
为什么说HALO研究的结果令人悲喜交加呢？
先看看这令人沮丧的主要结果吧……
主要终点的研究结果显示，虽然8周后，Baxdrostat组相对于基线的SBP下降16%-19.8%，但是安慰剂校正后的收缩压变化在任何一个Baxdrostat组均观察到显著差异。同时，有意思的是，安慰剂组的SBP也出现了相较于基线的大幅下降（16.6%）。
图6：HALO研究的主要终点结果（SBP）
次要终点结果也同样出现类似情况。
安慰剂校正后的Baxdrostat组的舒张压变化无显著差异，且安慰剂组的 DBP 大幅下降。
图7：HALO研究的次要终点结果（DBP）
第8周时，达到平均坐位收缩压 < 130 mmHg 的患者百分比同样在安慰剂组和Baxdrostat组间没有差异。
图8：第8周时达到平均坐位收缩压 < 130 mmHg 的患者百分比
但与此同时，稍微让我们感到安慰的是Baxdrostat是正确的履行了它的使命：显著降低了血浆醛固酮水平，并且血浆肾素水平也如预测般的升高。这说明Baxdrostat确实抑制了醛固酮合酶，降低了循环醛固酮水平。
图：血浆醛固酮和循环中肾素活性的比较
并且，Baxdrostat组表现出良好的安全性和耐受性，还是让我们对Baxdrostat仍可抱有期待。
图9：Baxdrostat的安全性比较
此外，在进行事后亚组分析的时候，研究者们发现依从性高的人群更能体现出Baxdrostat 2mg给药的降血压优势（相对于安慰剂组）。
在测量第8周时患者的血浆Baxdrostat水平时发现，Baxdrostat 2mg组中有20名患者的血浆Baxdrostat水平低于0.2ng/mL，表明这些患者并没有很好的依从医嘱服药。剔除这20名血浆Baxdrostat水平低于0.2ng/mL的患者后，再次对Baxdrostat 2mg组与安慰剂组比较，发现SBP降低7.9 mmHg。
图10：对依从性患者进行事后分析
讲题的结尾，Deepak L. Bhatt医生也列举了目前HALO研究所存在的不足之处：
HALO 是一项规模适中的 2 期试验
主要终点在 8 周时进行评估（BrigHTN研究 为 12 周）
只招募了美国患者
聚集在部分分组的患者的依从性不是很理想的（根据测量的药物水平低于预期水平的 1% 进行评估）
最后，Deepak L. Bhatt医生总结道：
HALO研究未达到其主要终点，即，与安慰剂相比，Baxdrostat组的平均坐位 SBP 相对于基线无统计学显着变化；
总体上，Baxdrostat 表现出良好的安全性和耐受性；
Baxdrostat 显着降低醛固酮水平并增加血浆肾素活性（尽管低于 BrigHTN，表明 HALO 的依从性更差）
在这项研究中观察到很大的安慰剂效应
事后分析的结果——坚持使用最高剂量 (2 mg) Baxdrostat的患者组进行安慰剂校正后的 SBP 降低 (-7.9 mmHg)，这需要在未来的试验中得到证实。
★ 专家点评
北京大学人民医院 刘健教授
近几十年来，尚无高血压药被成功研发，Baxdrostat注定备受关注并寄予厚望。HALO研究作为Baxdrostat的II期临床研究，其研究结果补充了先前BrigHTN研究的研究结果，但不近如人意，与安慰剂相比，Baxdrostat并不能显著降低血压未控制患者的平均坐位收缩压及舒张压，但依然表现出良好的安全性及耐受性。HALO研究虽为随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，其结果可靠，但仍存在一定的局限性。首先，该研究纳入人群数量适中、研究时间较短；其次，该研究采用诊室血压作为研究终点，且受试者依从性在各组间不一致，难以减少安慰剂效应的影响。总之，未来关于Baxdrostat的临床研究仍值得期待。
参考文献：
[1] Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, Pater M, Isaacsohn J, Pearce C, Murphy B, Alp N, Srivastava A, Bhatt DL, Brown MJ; BrigHTN Investigators. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):395-405.
[2] Centers for Disease Control and Pre- vention. Estimated hypertension preva- lence, treatment, and control among U.S. adults. Atlanta: Department of Health and Human Services, 2021 (https://million hearts.hhs.gov/data-reports/hypertension -prevalence.html).
刘健 教授
医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，美国哥伦比亚大学医学中心/美国心血管研究基金会血管内超声博士后，现任北京大学人民医院心血管内科副主任。
美国心脏病学院（FACC），欧洲心脏病学协会（FESC）,美国心血管造影及介入协会（SCAI）等国际学会专家会员。中国研究型医院学会心血管循证及精准医学专委会副主任委员兼秘书长；海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会副主任委员；中华医学会心血管病学分会冠脉腔内影像及生理学组副组长等五十余项社会兼职。
专业特长为冠心病的诊断和综合性治疗，包括，冠脉介入性治疗，特别是针对高龄，合并复杂疾病的高危冠脉介入治疗，急性心肌梗死的治疗，冠心病的二级预防等方面。致力于冠状动脉病变的影像学和血管生理学研究，包括血管内超声，光学相干成像，血流储备分数。胸痛中心的建设，急性胸痛的诊断和治疗。
发表SCI收录文章及国内核心期刊文章100余篇。参与国内多部临床指南的撰写。作为课题负责人获得国自然重点，国自然面上项目，北自然面上，首都卫生发展科研基金等国家及省部级基金支持。中华心血管病杂志多本国内核心期刊的编委。主译《轻松掌握血管内超声》、《介
入心脏病学》、《心脏病学实践》等著作。著有《谈心》，《拯救心脏》，《心之所向》等多本科普图书。创建了《健心知著》，《健哥说心脏》微信公众号。
责任编辑：彭建萍
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