摘要
为实现调强放疗治疗鼻咽癌患者的更好治疗方案和随访评估设计，需要一种准确的生存期预测算法(PFS)。我们建议使用深度学习方法开发鼻咽癌患者在放疗治疗后的PFS预测模型，并与传统的纹理分析方法进行比较。151名鼻咽癌患者被纳入这项回顾性研究。获取T1加权、质子密度和动态增强磁共振（MR）图像。
检测五个基因（HIF-1α、EGFR、PTEN、Ki-67和VEGF）的表达水平和EB病毒的感染。残差网络被训练来从MR图像预测PFS。使用线性回归模型将输出和患者特征结合起来，以提供最终的PFS预测。将预测精度与传统的纹理分析方法进行了比较。将深度学习输出与HIF-1α表达和EP stein-Barr感染相结合的回归模型提供了最佳的PFS预测准确性，高于结合了质地分析和HIF-1α表达的回归模型。
深度学习方法不需要手动绘制感兴趣的肿瘤区域。使用深度学习结合患者特征的MR图像处理可以为鼻咽癌患者提供准确的PFS预测，并且不依赖于纹理分析方法所需的特定核或感兴趣的肿瘤区域。
导言
放疗与不同疗法的组合可以提高患者存活率，例如，艾伏磷酰胺靶向低氧肿瘤细胞并导致增强的放射治疗反应；尼妥珠单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)并抑制下游EGFR信号传导。化疗和放疗的结合可以进一步提高生存率，并有助于非转移鼻咽癌的局部区域控制。因此，它已成为最常用的鼻咽癌治疗方法。
虽然新疗法的发展和化疗策略的优化反映了鼻咽癌的有希望的治疗方向，但对鼻咽癌患者的治疗反应仍令人不满意，尤其是对晚期鼻咽癌患者。晚期鼻咽癌患者5年生存率在38%到63%之间，而接受放疗治疗的鼻咽癌患者在5年生存率在59%到83%之间。更好的治疗方案和随访评估设计需要准确的无进展生存期(PFS)预测方法。
最近，深度学习方法被广泛用于医学图像处理。基于多个卷积层、激活层和采样层的串联，深度学习方法可以在多个尺度上提取特征，而不需要ROI或特征库。此外，深度学习方法可以提供对PFS的直接预测，而不需要依赖于某些生存模型。
因此，它们有望应用于PFS预测任务。虽然神经网络已经被用于将特征集成到一个PFS预测中，但是基于深度学习的MR图像处理还没有被应用于鼻咽癌患者的PFS预测。在这项研究中，我们提出了一个使用残差卷积神经网络的PFS预测模型，结合MR图像、肿瘤分期和基因表达信息(HIF-1α、EGFR、PTEN、Ki-67、VEGF和EB病毒)来预测无转移鼻咽癌患者的PFS。我们在这里报告了这种深度学习方法的PFS预测精度以及与纹理分析方法的比较。
材料和方法
1.患者信息如表所示
2.图像分析
所有图像序列都与PD图像配准，PD图像具有基于地标的最高平面分辨率(0.46*0.46mm)。使用ITK快照。该过程由具有2年经验的临床放射科医师执行，并由具有11年经验的高级放射科医师验证。放射科医生对临床和组织病理学信息一无所知。典型的T1w、PD以及增强前后的DCE图像如图所示。
所有受试者被随机分为两组：训练组(N=75)和测试组(N=76).然后执行两种图像处理方法，深度学习和纹理分析，来预测PFS。对于深度学习PFS预测，我们实施了一个18层2D残差网络，其中三个MR模态的图像在通道维度上级联。
使用线性回归模型将每个切片的深度神经网络输出组合成一个单一输出。对于纹理分析PFS预测，使用金字塔组学工具箱从每个3D MRI体积中提取120个纹理特征。使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归选择要素。使用多变量风险回归模型将选择的特征结合起来。深度神经网络和纹理分析模型的细节在附录中描述。
3.图像分析输出和患者特征的组合
为了将患者特征与来自纹理分析方法的风险预测或来自深度学习方法的PFS预测相结合，以PFS为目标，在相同的训练数据集上训练线性回归模型，并在测试数据集上进行测试。构建了两个回归模型：一个具有纹理分析输出，另一个具有深度学习输出。
本研究考虑了9个患者特征:HIF-1α表达水平、EGFR表达水平、Ki-67表达水平、PTEN表达水平、VEGF表达水平、EB病毒感染水平、患者年龄、性别和肿瘤分期。这些患者特征被逐步选择，并通过在似然比检验中最小化Akaike信息而分别包含在两个回归模型中。
4.统计分析
对以下五个模型的性能进行了评估:来自MR图像的深度学习预测、来自MR图像的纹理分析预测、仅患者特征、具有患者特征的深度学习预测以及具有患者特征的纹理分析预测。Spearman相关性检验用于检验实际PFS和根据这些模型估计的PFS之间的相关性。计算和谐指数以测试所提出的方法是否能够提供准确的相对PFS。绘制1年PFS的受试者操作曲线，并计算曲线下面积值，以评估图像处理方法的区分能力。
选择最佳临界值以最大化灵敏度和特异性。此外，我们根据每种图像处理方法将测试数据集分为“高风险”和“低风险”组。最后，进行对数秩检验以确定临界值并比较这两组的存活曲线。所有统计分析均使用R统计软件和ap＜0.05的值被视为显著。
结果
从纹理分析中提取的19个特征被选择用于多变量危险回归模型。表中列出了这些特征值和PFS之间的相关性。在试验队列中，在实际PFS和预测PFS之间，回归模型的Harrell C指数为0.66。对于1年PFS分类，受试者操作曲线（ROC）的曲线下面积（AUC）为0.72。对数秩检验显示高危组和低危组之间存在显著差异。
深度学习方法在PFS预测中比纹理分析方法表现得更好。在实际PFS和预测PFS之间的测试队列中，决定系数是0.44(p < 0.001, F= 58.84)而哈勒尔的C指数是0.80。对于1年PFS分类，ROC曲线的AUC为0.85。对数秩检验显示高风险组和低风险组之间存在显著差异。
在9个患者特征中，HIF-1α表达与PFS呈负相关；Ki-67表达与PFS呈负相关；EB病毒感染与PFS呈负相关。EGFR表达、PTEN表达、VEGF表达、临床分期、患者年龄和性别与PFS无显著相关性(p分别= 0.41、0.16、0.38、0.79、0.26和0.89)。
在低PFS组(PFS<12个月)和高PFS组(PFS≥12个月)之间，独立样本t-检验显示HIF-1α的表达有显著差异，Ki-67表达，以及EB表达。EGFR没有显著性差异，PTEN表达(低PFS：0.97 0.16，高PFS：0.94 0.24p= 0.30)，VEGF表达(低PFS:0.64±0.63，高PFS：0.84±0.82，p= 0.11)，临床分期(p= 0.46)、年龄(低PFS：51.78±12.07岁，高PFS：48.85±10.44岁，p= 0.11)，以及性别(p = 0.97).
对于PFS的分析与预测，结合风险预测和HIF-1α表达的线性回归模型提供了最小的Akaike信息。与仅使用MR图像的风险预测相比，在试验队列中，对于1年PFS分类，ROC曲线的AUC从0.72增加到0.76。回归模型的哈勒尔C指数从0.66提高到0.68。对数秩检验显示高风险组和低风险组之间存在显著差异。
对于深度学习PFS预测，结合神经网络输出、HIF-1α表达和EB感染的线性回归模型提供了最少的Akaike信息。与仅使用MR图像的风险预测相比，在试验队列中，对于1年PFS分类，ROC曲线的AUC从0.85增加到0.88。回归模型的哈勒尔C指数从0.80提高到0.82。对数秩检验显示高风险组和低风险组之间存在显著差异。
作为比较，对于仅使用患者特征的线性回归模型，结合HIF-1α表达、Ki-67表达、PETN表达和EB病毒感染的模型提供了最少的Akaike信息。在实际PFS和预测PFS之间的测试队列中，Harrell的C指数为0.63。对于1年PFS分类，ROC曲线的AUC为0.71。对数秩检验显示高风险组和低风险组之间存在显著差异。
五个模型的统计分析总结如表：来自MR图像的深度学习预测、来自MR图像的纹理分析预测、仅患者特征、具有患者特征的深度学习预测、以及具有患者特征的纹理分析预测。具有患者特征的深度学习预测提供了最高的哈氏C指数。
对于1年PFS分类，具有患者特征的深度学习预测提供了最高的AUC，显著高于具有患者特征的纹理分析预测，没有患者特征的纹理分析预测，患者特征并不显著高于深度学习预测。log-rank检验表明，具有患者特征的深度学习预测在低风险组和高风险组之间的差异最大。这些方法的存活可能性随时间变化的曲线如图所示。
讨论
本研究涉及三种磁共振成像模式：T1w、PD和DCE磁共振成像。所有三种类型的图像都对风险回归模型有贡献。高分辨率T1w和PD图像可以提供肿瘤形态学信息，而DCE图像可以提供血管通透性和血流信息。将不同的MR模态添加到模型中可以进一步提高PFS预测精度。
扩散加权成像(DWI)图像已被证明有助于了解鼻咽癌治疗反应，T2加权图像可用于预测局部复发和远处转移。此外，从MR图像的后处理获得的定量参数，例如从DCE-MRI或动脉自旋标记图像获得的灌注参数和从多重回波梯度反转图像获得的磁化率，也可以反映肿瘤特性并帮助预测PFS。这些模态的特征与PFS预测模型相结合是有希望的。
我们的研究包括9个患者特征：5个基因的表达水平、EB感染水平、患者年龄、性别和肿瘤分期。HIF-1α表达、Ki-67表达和EB病毒感染水平与PFS显著相关。将这些患者特征添加到PFS预测模型中提高了预测准确性，但这种提高并不显著。
一个可能的原因是，这些患者特征可能影响肿瘤的形态和灌注，并进一步影响MR图像。因此，MR图像并不独立于患者特征。应在更大的临床队列中研究MR图像和患者特征的相关性分析，以更好地了解这些患者特征对PFS预测的价值。
这项研究有几个局限性。首先，受数据大小的限制，入选的患者没有根据肿瘤分期或类型分成亚组，这可能影响MR图像和患者特征与PFS的相关性。构建肿瘤分期或类型特异性PFS预测模型，尤其是晚期PFS的模型，可能有助于治疗和患者随访的设计。其次，在DCE MRI扫描中，不同MR模态和时间帧之间可能存在运动伪影，影响深度学习和纹理分析图像处理流水线的性能。
应该开发并应用用于鼻咽区域MR的配准算法来最小化运动伪影。第三，对于DCE MR图像，切片厚度较大，时间分辨率较低，可能造成特征丢失。优化的采样模式和压缩传感技术可以加速采集，并最终有助于从DCE MRI提取特征。第四，受GPU内存的限制，我们实现了一个18层的2D残差网络。
增加网络的深度或将2D网络改为3D网络可能有助于进一步提高其性能。第五，这项研究是在一个机构中进行的，只有来自同一台扫描仪的三种磁共振设备。需要从不同的MR系统获取多中心数据来进一步验证我们的算法。第六，在这项研究中只获得了1年的PFS，了解长期存活率和总体无复发存活率对于患者护理非常重要。需要对这些患者进行随访，以检查所提出的算法是否可以应用于3年或5年PFS和总体无复发生存率预测。这些问题需要在进一步的研究中解决。
笔者认为：随着计算机和图形处理单元的快速发展，各种先进的图像处理方法，如纹理分析方法和深度学习方法，已被应用于医学图像处理，以解决临床问题。在本研究中，我们报告了深度学习方法在鼻咽癌PFS时间估计中的性能，以及与基于纹理分析提取的特征的传统回归模型的比较。结果表明，深度学习方法可以提供更准确的PFS预测，并且结合患者基因表达信息可以进一步提高性能。
目前，基于磁共振图像的鼻咽癌PFS预测主要基于纹理分析。在基于纹理分析的PFS预测模型中，使用来自对比增强T1图像的特征的两个回归模型实现了0.72和0.75的C指数；结合对比增强T1加权图像和T2加权图像特征的两个回归模型实现了0.73和0.79的C指数，一个回归模型结合了T1加权图像、对比增强T1加权图像和T2加权图像的特征，获得了0.74的C指数。与纹理分析方法相比，基于深度学习的MR图像处理不依赖于内核库或手动绘制的ROI。
因此，它可以全自动捕捉更多的特征。在这项研究中，通过用深度学习取代纹理分析，实现了鼻咽癌预测的显著改善。
总之，深度学习方法对于从MR图像和患者特征预测PFS是有前途的。
参考文献：
