薛禄跟着燕王朱棣一起参与靖难之役，一路南征北战立下不少战功，比如在至关重要的真定之战中，薛禄与敌军的左副将军李坚进行决斗，结果没两下子，薛禄就将其给刺翻下马，并活捉了，此战过后他便被提拔为指挥佥事。
在东昌之战中，他以五十骑败南兵数百，取得了一场局部小胜利，但这场会战还是以朱棣方的失败而告终。朱棣狼狈带军逃亡北平，南军主将盛庸檄真定诸将屯威县、深州等地，目的就是为了截断燕军的归路，但这些人都被薛禄给击败。
还有在滹沱河之战中，朱棣的右军有点扛不住敌人的进攻，薛禄赶紧赶过去支援出入数十战，成功逆转战局。
单家桥之战中，薛禄在激战中不幸被敌军主将俘虏，他抓住时机奋力挣脱，拔刀杀守卒，成功靠着自己的力量返回战场，继续奋力杀敌，最终完败了平安军。
以上都是薛禄在靖难之役中所立下的重大战功，等到朱棣入主南京成功当上永乐皇帝的时候，他本人就因功被提拔为都督佥事，后又进为都督同知。
在永乐八年的时候，薛禄以骠骑将军的身份，跟着朱棣参加了第一次北征蒙古的战争，回来后被升任为右都督。
薛禄曾经在永乐十年时，上书表示自古用人，必定要先花大价钱进行调教，但现在很多武臣的子弟都闲暇无事可做，将来要是发生紧急战事的时候，恐怕会出现无人可用的窘迫境地。
朱棣十分认同薛禄的上书，便下令让他负责去操练各地送来的数万幼军。
在永乐十八年，朱棣正式定都北京的时候，便顺便将薛禄封为阳武侯，年俸禄一千一百石。在永乐二十一年和二十二年的第四和第五次北伐蒙古战争中，薛禄都有随军，都负责带领右哨军。
到了仁宗皇帝朱高炽继位的时候，薛禄被任命去掌管左军都督府，加太子太保，予世券，同年充总兵官，备御塞外。不久因擒获敌寇有功，增俸禄五百石。过后佩戴镇朔大将军印，奉命巡边开平等地。
宣宗皇帝朱瞻基继位之后，就发生了汉王朱高煦造反一事，朱瞻基经过权衡利弊之后，决定御驾亲征，并任命薛禄为前锋，轻而易举地就把这次叛乱给平定了。朱高煦选择投降，薛禄和尚书张本奉命留守汉王的藩地乐安。
等到第二年春天的时候，薛禄方面奉命巡视畿南各府，后又再度北上巡边开平。此后，他便长期驻扎在宣府，其间多次击败瓦剌的入侵。
薛禄最终于宣德五年七月病逝，享年七十三岁。
