人腺病毒55型（hadv-55）作为一种高致病性双链dna病毒，因其较强的传播能力与复杂的致病机制，是引发重症呼吸道感染及群体性疫情的重要病原体之一。目前，临床上尚缺乏针对该病毒的特异性抗病毒药物。尽管西多福韦等广谱药物在控制感染方面被广泛应用，但其伴随的肾毒性风险及潜在的耐药性问题，限制了其长期使用的安全性与有效性。此外，病毒蛋白的高度变异也使传统小分子药物面临疗效不稳定甚至失效的挑战。因此，开发一种兼具高特异性、强效抑制能力和良好安全性的新型抗病毒手段，已成为当前公共卫生与传染病防控领域的迫切需求。
该研究团队创新性地利用可编程的crispr-cas12a系统，结合荧光检测与生物信息学分析，建立了一个高效、快速的抗病毒靶点筛选平台（图1）。通过对hadv-55基因组中194个候选靶位进行系统性与高通量的功能筛选，研究人员克服了传统抗病毒开发中依赖经验试错的局限性，最终筛选出靶向病毒早期基因e1b区域的crrna6（e1b-crrna6）。经过实验优化，由该引导rna与cas12a蛋白组成的e1b-crrna6-cas12a系统，在实验中展现出卓越的抗病毒活性。
图1. 基于crispr-cas12a荧光检测的抗病毒crrna靶标筛选方法的原理示意图
在体系性能评估中，从安全性和有效性对比结果来看，e1b-crrna6-cas12a系统展现出了比传统抗hadv药物更为优异的抗病毒效果，其病毒抑制率达99.17%（图2）。此外，该系统具有高达2482.80的选择性指数，提示其在高效清除病毒的同时具备较低的细胞毒性，这为其在临床应用中减少副作用提供了有力支持（图2g、图3a）。在长期抑制病毒复制方面，e1b-crrna6-cas12a系统不仅能有效抑制病毒复制，且随着时间推移抑制效果增强，与cdv抑制效果随时间减弱形成鲜明对比，显示出其在持续控制病毒感染方面的潜力（图3b、c）
图2. e1b-crrna6-cas12a系统与其他三种抗hadv药物的抗病毒效果评价
图3. e1b-crrna6-cas12a系统与广谱抗病毒药物cdv的抗病毒效力比较评估
该研究不仅建立了高效快速的抗病毒靶点筛选平台，验证了e1b-crrna6-cas12a系统在抑制hadv-55复制方面的优异性能，也为发展基于crispr技术的抗病毒治疗新策略奠定了方法学与理论基础。该成果进一步拓展了高致病性dna病毒的精准治疗路径，为应对新发突发病毒性传染病提供了关键技术支撑，推动了crispr技术向临床抗病毒治疗的转化。
军事科学院军事医学研究院李浩、孙岩松、冯烨为本文共同通讯作者。余丽芳、牛梦伟为本文第一作者。相关研究工作得到国家重点研发计划项目的支持。
本期编辑：可爱晨
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