一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，2023年ASH年会将于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，会议将公布血液学领域众多顶尖研究摘要。多发性骨髓瘤（MM）是一种尚无法治愈的血液肿瘤，复发后患者生存较差，因此选择最有效的一线治疗方案对MM患者尤为重要。本文精选了2023年ASH年会中新诊断（ND）MM治疗领域的亮点更新，帮助读者了解NDMM最前沿的研究进展，并特邀河南省肿瘤医院房佰俊教授进行点评，具体内容如下。
01 患者长期PFS获益有限，NDMM治疗亟需升级
MM复发难以避免，一项纳入24825例患者的大型真实世界回顾性分析1显示，在接受一线治疗的NDMM患者中，有相当一部分没有继续接受后续治疗，仅接受单线治疗的未行移植的患者比例为57%，移植患者比例为21%。这凸显了对NDMM患者采用最佳一线治疗方案的重要性。
在CD38单抗时代之前，法国非干预性前瞻性EMMY研究2显示，真实世界NDMM患者接受蛋白酶体抑制剂和/或免疫调节剂联合地塞米松治疗，长期生存尚不理想。该研究共纳入1597例在2017至2020年间开始接受治疗的NDMM患者，其中1036例不适合移植，561例适合移植。不适合移植患者主要接受VRd、VMP和Rd诱导治疗，适合移植患者主要接受VRd和VTd诱导治疗。
*V：硼替佐米，R：来那度胺，d：地塞米松，M：美法仑，P：泼尼松，T：沙利度胺
中位随访23.7个月，NDMM患者总人群的中位无进展生存期（PFS）为25.8个月，其中接受自体造血干细胞移植（ASCT）的患者为46.5个月，不适合移植患者仅18.7个月。尽管NDMM总人群中位总生存期（OS）尚未达到，但中位PFS较短，且不适合移植患者生存明显更差（图1，图2）。因此迫切需要开发更有效的一线治疗方法，以诱导更深且持久的缓解。
图1 EMMY研究两组患者PFS
图2 EMMY研究两组患者OS
02 ASCT坚实地位受广泛认可，CD38单抗诱导适合移植患者深度缓解
一线ASCT可为NDMM患者带来显著PFS获益，在MM治疗中发挥着重要作用，即使是在新疗法层出不穷的时代。随着支持治疗的改进和基础设施的完善，ASCT在全世界范围内年轻和老年患者中的应用率正在增加。
来自全球血液和骨髓移植网络的研究3共纳入2013至2017年间接受ASCT的61725例NDMM患者，结果显示，18-39岁、40-64岁、65-69岁、70-74岁和≥75岁患者的3年PFS率分别为56%、51%、50%、47%和45%，3年OS率分别为86%、83%、81%、78%和75%；各年龄组间复发的累积发生率没有显著差异。该研究表明，在全球范围内，有2%的接受一线ASCT的患者年龄<45岁，0.8%的患者年龄＞75岁；由于非复发死亡率（NRM）的显著差异，高龄是OS和PFS的重要危险因素，但即使在>75岁的患者中，NRM也非常低（表1），ASCT仍然是适合移植NDMM患者安全有效的治疗手段。
表1 各年龄组患者移植后结局
多年来，VRd一直是适合移植NDMM患者的标准一线诱导治疗方案，CD38单抗的引入逐渐改变了适合移植NDMM的治疗模式。III期IsKia试验4评估了Isa-KRd和KRd作为ASCT前诱导和ASCT后巩固治疗的疗效和安全性。该研究共纳入302例适合移植NDMM患者，1:1随机分配接受Isa-KRd或KRd诱导治疗。
*Isa：Isatuximab，K：卡非佐米
结果显示，与KRd组相比，Isa-KRd组患者在诱导治疗后（45% vs 26%）、ASCT后（64% vs 49%）和巩固治疗后（77% vs 67%）微小残留病（MRD）阴性率显著更高，且无新增安全性事件。值得注意的是，Isa-KRd方案可为高危患者、双打击患者带来与标危患者相当的缓解深度获益（图3），在10-5水平下，Isa-KRd组高危、双打击和标危患者巩固治疗后MRD阴性率分别为76%、77%和79%，但接受KRd治疗的高危或双打击患者MRD阴性率明显较标危患者更低（58% vs 53% vs 70%），可见在KRd方案基础上联合Isatuximab有望克服高危和双打击（超高危）患者不良预后。
图3 IsKia研究亚组分析
03 疗效耐受性兼备，新型药物为不适合移植患者带来良好治疗选择
对于不适合移植NDMM的一线治疗选择，应综合考虑患者年龄、身体状况和细胞遗传学风险等因素。鉴于初始治疗的缓解深度与OS密切相关，且很大一部分不适合移植NDMM患者没有机会进行二线抗MM治疗，深度缓解应为此类患者的治疗目标5。
EMN20试验是一项随机、多中心研究，旨在评估卡非佐米联合Rd（KRd）治疗健康或中等健康不适合移植NDMM患者的疗效。结果显示，中位随访24.9个月，79%的KRd组患者和50%的Rd组患者仍存活且无进展。在ITT人群中，治疗1年时两组MRD阴性率分别为50%和0%，接受KRd治疗的患者中有一半在治疗1年时达到了MRD阴性，且这一比例随治疗时间推移进一步提高，在治疗2年时KRd组MRD阴性率达到55%，而Rd组仍为0%。此外，有38%的KRd组患者获得2年持续MRD阴性。同时，较高的MRD阴性率也预示着更长的PFS，KRd组患者中位PFS未达到，而Rd组仅20.9个月（图4）6。
图4 EMN20试验结果
由于许多不适合移植NDMM患者年龄较大且身体虚弱，治疗耐受性也成为越来越重要的考虑因素。REST研究7共纳入51例不适合移植NDMM患者，中位年龄为77岁，入组后接受Isatuximab联合VRd（Isa-VRd）治疗，其中地塞米松仅在前2个周期第1、8、15、22天（20 mg）使用。中位随访12个月时，总缓解率（ORR）为100%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为80.3%，44例患者仍在研究中。安全性方面，29例患者发生了≥3级非血液学不良事件。研究结果提示，Isa-VRd方案在中位年龄达77岁的不适合移植NDMM患者中具有可耐受的安全性和良好的初步疗效。
04 专家点评
房佰俊教授：
CD38单抗在MM一线治疗中的数据不断发展，为NDMM患者带来一线治疗决策的转变，现在许多中心都在考虑将含有CD38单抗的三药或四药联合方案作为MM一线治疗的一部分。本届ASH年会上公布的最新数据显示，以CD38单抗为基础的治疗方案可诱导适合移植NDMM患者达到更深缓解，改进ASCT后的结局；同时，其在通常年老/虚弱的不适合移植NDMM患者群体中，也表现出良好的疗效和耐受性。通过将CD38单抗与标准治疗方案或新一代蛋白酶体抑制剂、新一代免疫调节剂相互组合，有望在一线治疗中迅速控制疾病，为NDMM患者提供长久PFS获益。随着免疫治疗的不断发展和突破，NDMM患者未来可期。
房佰俊 教授
主任医师, 医学博士, 博导
国务院政府特殊津贴专家
新世纪百千万人才工程国家级人选
中原千人计划科技创新领军人才
河南省高层次（B类）人才
河南省中青年卫生健康科技创新人才（领军）
河南省学术技术带头人
河南省骨髓瘤基础与临床创新团队学术带头人
亚洲骨髓瘤网络委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会主委
中国医药教育协会血液学专业委员会常委
中国医师协会骨髓瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会骨髓瘤学组委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员
中国抗癌协会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
河南省生命关怀协会骨髓瘤专业委员会主委
河南省血液病专业委员会副主委
河南省医师协会血液科医师分会副会长
河南省实验血液学专业委员会副主委
*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批
MAT-CN-2332359
参考文献
[1] Lonial S, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2023 Nov;23(11):815-824.
[2] Laure Vincent, et al. 2023 ASH. Abstract #P3355.
[3] Shohei Mizuno, et al. 2023 ASH. Abstract #Oral785.
[4] Francesca Gay, et al. 2023 ASH. Abstract #4.
[5] Slavisa Ninkovic, et al. 2023 ASH. Abstract #P2019.
[6] Sara Bringhen, et al. 2023 ASH. Abstract #Oral205.
[7] Frida Bugge Askeland, et al. 2023 ASH. Abstract #P3381.
编辑：Arya
审校：Arya
排版：Gloria
执行：Eve
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