10月02日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：胰腺癌，大肠癌，新辅助放化疗，标志物，代谢组，免疫治疗，可变剪接，丁酸。
新辅助放化疗用于胰腺癌，女性患者更受益
Gut——[24.5]
① 纳入148名接受手术治疗的胰腺导管腺癌（PDAC）患者，其中66名在术前接受新辅助放化疗（nCRT）；② 男性及女性PDAC患者的5年总生存率分别为22%及43%，女性是有利于PDAC患者接受nCRT后的术后总生存期的独立预后因素（HR=0.19）；③ 转录组及空间蛋白组分析揭示，在女性PDAC患者的肿瘤微环境中，促肿瘤性CD163+ MRC1+ M2巨噬细胞少于男性PDAC患者的肿瘤微环境。
【主编评语】
Gut上发表的一项最新研究结果，发现在接受新辅助放化疗的胰腺癌患者中，女性患者的5年总生存率高于男性，且女性患者的肿瘤微环境中的M2巨噬细胞少于男性。（@aluba）
【原文信息】
Enhanced antitumour immunity following neoadjuvant chemoradiotherapy mediates a favourable prognosis in women with resected pancreatic cancer
2023-09-14, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330480
用DNA甲基化特征，准确区分胰腺癌和慢性胰腺炎
Gut——[24.5]
① 机器学习成功地定义了能准确区分胰腺导管腺癌（PDAC）和慢性胰腺炎（CP）患者的标记物，而低维嵌入和聚类分析未能做到这一点；② 基于DNA-甲基化特征的诊断准确性高；③ 例如在病人血浆中分离的循环游离DNA（cfDNA）和组织中，蛋白激酶C β型基因的CPG岛中6个位点的DNA甲基化特征可区分PDAC和CP，实现100%的有效诊断准确性；④ 甲基化标志物cg03306374和cg15506157在区分PDAC和CP方面实现了0.905的高AUC值。
【主编评语】
目前，约三分之一的胰腺导管腺癌（PDAC）病例与慢性胰腺炎（CP）的鉴别不准确。然而，这两种疾病的错误诊断都会给患者带来严重后果。Gut近期发表的文章，综合分析345个组织样本的DNA甲基化、mRNA和microRNA表达的基因组变异，构建机器学习模型，提取出DNA甲基化特征可高效区分PDAC和CP。例如一种6个甲基化特征的组合可实现100%的诊断准确性，而且该甲基化特征在组织和血浆循环游离DNA中都存在，即使用液体活检有可能进行非侵入性诊断。（@章台柳）
【原文信息】
DNA-methylation signature accurately differentiates pancreatic cancer from chronic pancreatitis in tissue and plasma
2023-09-14, doi: 10.1136/gutjnl-2023-330155
Cell子刊：预测胰腺癌风险的血液代谢组学特征
Cell Reports Medicine——[14.3]
① 纳入胰腺癌（PaCa）诊断前5年内的172份血清和来自PLCO队列参与者的863份匹配的非受试者血清进行代谢组学分析；② 血液中微生物代谢物可预测患PaCa风险；③ 开发三标记微生物相关代谢物组评估PaCa的5年风险；④ 五种非微生物相关代谢产物（胆固醇葡萄糖醛酸、2-羟基戊二酸、半乳糖胺、葡萄糖和赤藓糖醇）可改善PaCa的5年风险预测；⑤ 组合代谢物组补充碳水化合物抗原（CA19-9）得分位于前2.5个百分位数的个体的5年绝对风险估计值大于13%。
【主编评语】
胰腺癌具有高度致命性，是美国第二大癌症死亡原因，且越来越多的证据表明肠道菌群参与胰腺癌（PaCa）的发展。近日，发表在Cell Reports Medicine上的这篇文章，研究血液微生物相关代谢物增加是否与PaCa风险相关。（@圆圈儿）
【原文信息】
A blood-based metabolomic signature predictive of risk for pancreatic cancer
2023-09-19, doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101194
生活方式及其他健康决定因素影响抗癌免疫和癌症预后（综述）
Trends in Cancer——[18.4]
① 健康领域的交叉考虑为理解社会、政治或各种生活方式因素如何共同影响健康和疾病结局提供了一个框架；② 生活方式和其他健康决定因素如体重、饮食、运动、睡眠、压力、年龄或性别，共同影响抗肿瘤免疫和治疗效果；③ 肥胖是影响癌症死亡风险的主要可改变的危险因素，相关干预措施可能对癌症患者有治疗希望；④ 影响癌症结局差异的一些因素可通过适当的干预措施加以改变，但这些因素也可能对机体产生长期影响，并可能会挑战完全可逆性的观念。
【主编评语】
生活方式因素对宿主的生理和免疫有着深远的影响。癌症预后结果的差异持续存在是一个复杂和多方面的挑战，需要全面了解宿主环境和抗肿瘤免疫反应之间的相互作用。近期发表于Trends in Cancer的一项综述探讨了影响癌症预后差异的因素，重点是健康的特定交叉决定因素，包括肥胖、饮食、压力、性别和年龄，目标是强调抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的功能障碍机制。值得注意的是，尽管肥胖对可持续健康存在重大风险，但流行病学研究已将肥胖与特定情况下健康结果较好联系起来，这一现象被称为肥胖悖论。在癌症方面，肥胖与某些癌症类型的死亡率呈负相关，因此对癌症患者进行体重管理是至关重要的，避免不加区分的减肥或增重建议。（@注册营养师陈彬林）
【原文信息】
Lifestyle and host determinants of antitumor immunity and cancer health disparities
2023-09-15, doi: 10.1016/j.trecan.2023.08.007
Nature子刊：高突变肿瘤易感免疫治疗？不一定
Nature Genetics——[30.8]
① 通过敲除DNA错配修复复合物（MMR）关键基因，建立了MMR缺陷的肺癌和结肠癌小鼠模型，该模型荷载肿瘤呈现异质性高突变特征，有效模拟了人类高异质性突变肿瘤；② 模型鼠的自发肿瘤并未表现出更高的免疫原性或对免疫检查点阻断 (ICB)治疗的敏感性；③ 免疫干预发现，免疫监测仅对突变一致性高的细胞有效，而对突变异质性高的亚细胞克隆效果甚微；④ 临床队列研究显示，ICB对抗原均一性好的肿瘤患者有更好的疗效，而抗原异质性高的患者疗效差。
【主编评语】
基于免疫检查点的免疫疗法是众多肿瘤，特别是高突变负荷肿瘤的突破性临床治疗手段。通常认为，肿瘤细胞中的新发突变会产生新生免疫原，因此在接受免疫检查点阻断后，更易感于免疫疗法清除。细胞培养研究也很大程度上支持这一结论。但是，在实际的临床实践中发现，并不是全部具有高突变负荷的肿瘤都会对上述的治疗手段产生有效反应，且即使有反应的那些肿瘤同样还有高的复发率。那么究竟是什么原因在影响其免疫治疗的易感性呢？近期一篇发表在Nature子刊，Nature Genetics的研究，通过构建DNA错配修复缺陷的小鼠肿瘤模型，发现高负荷突变肿瘤中的异质性可能是抑制T细胞浸润和免疫检查点阻隔治疗的主要原因。（@Zhonghua）
【原文信息】
Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity
2023-09-14, doi: 10.1038/s41588-023-01499-4
Nature子刊：靶向自噬基因Atg16l1或可改善MSS-CRC抗肿瘤免疫
Nature Communications——[16.6]
① 针对晚期转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）的III期临床试验中，核心自噬基因ATG16L1的高肿瘤表达可预测抗PD-L1治疗疗效不佳；② 基因工程小鼠CRC类器官中Atg16l1缺失通过对IFN-γ介导的免疫压力的敏感性增加，从而抑制原发性（结肠）和转移性（肝脏、肺）组织中的肿瘤生长；③ ATG16L1缺失会增强IFN-γ和TNF诱导的CRC类器官的程序性细胞死亡，从而增加对宿主免疫的敏感性；④ ATG16L1缺失会减少体内肿瘤干细胞群，与适应性免疫压力无关。
【主编评语】
微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）对免疫疗法高度耐药，了解免疫治疗耐药性的肿瘤内在决定因素对于改善MSS-CRC患者的预后至关重要。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，揭示自噬作为MSS-CRC中免疫逃避和肿瘤适应性的临床相关机制，并为自噬抑制以增强临床免疫治疗反应提供了理论依据。（@圆圈儿）
【原文信息】
Tumor-intrinsic expression of the autophagy gene Atg16l1 suppresses anti-tumor immunity in colorectal cancer
2023-09-20, doi: 10.1038/s41467-023-41618-7
国内团队：解析结直肠癌中的异常选择性剪接
Genome Medicine——[12.3]
① 联合使用长读长测序和短读长测序分析结直肠癌（CRC）的转录组，鉴定90703个转录本，与当前转录组注释相比，>62%是新的，但这些新的转录本更可能是样本特异性的；② 1472个差异表达的选择性剪接事件与CRC患者的预后密切相关，许多新的亚型或是患者生存的重要决定因素；③ 例如，新鉴定的剪接变体TIMP1Δ4-5在CRC中显著下调，其异位表达显著抑制肿瘤细胞的生长和转移；④ SRSF1通过维持TIMP1外显子4–5的内含而发挥肿瘤剪接调节因子的作用；
【主编评语】
徐州医科大学的郑骏年、董东和苏州大学第一附属医院的Zhi Qiaoming合作在Genome Medicine发表文章，联合使用长读长测序和短读长测序分析结直肠癌（CRC）的转录组，对选择性剪接事件进行分析。同时验证新发现的剪接异构体TIMP1Δ4-5在介导CRC进展中发挥重要作用，可能是CRC的潜在治疗靶点。（@章台柳）
【原文信息】
Long-read sequencing reveals the landscape of aberrant alternative splicing and novel therapeutic target in colorectal cancer
2023-09-21, doi: 10.1186/s13073-023-01226-y
苏州大学：递送丁酸盐克服具核梭杆菌诱导的化学耐药性
Journal of Controlled Release——[10.8]
① 短链脂肪酸——丁酸通过下调粘附相关外膜蛋白（包括RadD、FomA和FadA）的表达来抑制结直肠癌癌症组织中具核梭杆菌的生长、富集和粘附，减少其定植和侵入，缓解其诱导的化疗耐药性；② 利用脂质体封装丁酸钠（NaBu），或利用Eudragit S100涂层制备NaBu片剂，分别通过静脉注射或口服给药；③ 两种给药均有效抑制具核梭杆菌的增殖，并显著提高奥沙利铂对皮下结直肠癌、原位结直肠癌甚至自发形成的结直肠癌的治疗效果。
【主编评语】
肠道菌群与结直肠癌（CRC）的进展密切相关，其中具核梭杆菌可诱导癌症对化疗药物的耐药性。苏州大学的陈倩团队在Journal of Controlled Release发表文章，发现短链脂肪酸——丁酸盐可有效抑制具核梭杆菌的生长，将丁酸钠用脂质体包裹或Eudragit S100涂层包被均有效抑制体内具核梭杆菌的增殖，并提高奥沙利铂对结直肠癌的治疗效果。（@章台柳）
【原文信息】
Delivery of short chain fatty acid butyrate to overcome Fusobacterium nucleatum-induced chemoresistance
2023-09-23, doi: 10.1016/j.jconrel.2023.09.028
国内团队Science子刊：lncRNA MIR99AHG如何让大肠癌细胞“长脚”
Science Signaling——[7.3]
① 长非编码RNA（lncRNA）MIR99AHG在转移性结直肠癌（CRC）细胞和远处转移肿瘤组织中表达上调，并促进CRC细胞迁移和侵袭；② 机制上，MIR99AHG结合并稳定RNA剪接因子PTBP1，并改变与SMARCA1前体mRNA的结合和选择性剪接，产生长亚型SMARCA1-L，无法抑制CRC细胞的迁移和侵袭；③ MIR99AHG转录本丰度与SMARCA1-L mRNA和PTBP1蛋白丰度呈正相关，且与CRC患者预后不良相关；④ 癌症相关成纤维细胞通过激活TGF-β/SMAD信号诱导MIR99AHG的转录表达。
【主编评语】
选择性剪接调节基因表达和功能多样性，而在癌症中经常失调。近日，第四军医大学赵晓迪、卢瑗瑗、王新联合四川大学李灵团队在Science Signaling发表文章，发现由肿瘤微环境信号诱导的lncRNA MIR99AHG与RNA剪接因子PTBP1相互作用调节选择性剪接，可能为转移性CRC提供治疗靶点和预测生物标志物。（@圆圈儿）
【原文信息】
The lncRNA MIR99AHG directs alternative splicing of SMARCA1 by PTBP1 to enable invadopodia formation in colorectal cancer cells
2023-09-19, doi: 10.1126/scisignal.adh4210
Nature子刊：血小板反应蛋白1如何促进大肠癌转移
Nature Communications——[16.6]
① 人结直肠癌（CRC）中血小板反应蛋白1（THBS1）较癌旁组织高表达，与肿瘤的间质特征、转移和不良预后有关；② CRC原发瘤中成纤维细胞产生的趋化因子CXCL12从骨髓募集单核细胞样细胞，是肿瘤微环境中THBS1的主要来源；③ THBS1促进细胞毒性T细胞衰竭、损害血管化，产生免疫抑制性微环境而促进转移，与CD47、CD36信号有关；④ 肿瘤类器官原位移植瘤小鼠中，THBS1缺失促进抗肿瘤免疫并抑制转移，使肿瘤对免疫检查点抑制剂和化疗药物部分敏感。
【主编评语】
具有间充质表型的结直肠癌（CRC）表现出侵袭性行为和不良预后，具有免疫抑制的肿瘤微环境（TME）和更高的炎症相关通路的激活。近日，Nature Communications发表研究文章，揭示了一群高表达血小板反应蛋白1（thrombospondin-1，THBS1）的肿瘤浸润单核细胞样细胞在CRC免疫抑制和转移中所起的促进作用，证实THBS1可作为鉴别间充质CRC的潜在生物标志物，也是抗肿瘤免疫的关键抑制因子，为转移性CRC的检测和治疗提供了新的视角。（@芥末）
【原文信息】
THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer
2023-09-25, doi: 10.1038/s41467-023-41095-y
感谢本期日报的创作者：aluba，湖人总冠军，DM，注册营养师陈彬林，圆圈儿，章台柳，Jadon，芥末
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