芳基烷基醚广泛存在于天然产物和药物分子中，是功能材料、香水和化妆品等重要结构组成。传统制备芳基烷基醚主要通过Williamson方法合成(图3.1)。
然而，在碱存在下，叔烷基卤化物倾向于经历E2消除生成烯烃而不是生成芳基烷基醚。过渡金属催化的C-O键形成是获取芳基烷基醚的有效方法，Ullmann和Chan-Even-Lams偶联反应广泛用于合成芳醚，通常需要铜催化剂和强碱。
同时，钯催化C-O键形成也是合成芳基烷基醚的常用方法，Buchwald、Hartwig等已进行了深入研究。此外，光催化是近些年的热点方向，目前已有报导通过光催化制备芳基烷基醚，但通常需要光敏催化剂，这些催化剂由过渡金属制成，价格昂贵。SNAr反应操作简便，反应条件温和，是合成芳基烷基醚的常用策略。
但是目前大多数SNAr醚化方法的底物范围仅限于带有强吸电子基团和以卤素为离去基团的芳烃，其离去基团有限。基于上述方法存在底物范围有限、条件苛刻以及选择性问题，发展无金属催化且环境友好的芳醚合成方法是非常有必要的。
一直以来，化学家认为通过C-S键断裂来构建C-O键是非常意义的研究，近些年已有文献报导。例如HaruoMatsuyama小组以烷基(芳基)硫盐为烷基化试剂与苯酚合成芳醚，反应可用于各类杂原子亲核试剂和烷基化试剂，其中手性烷基试剂具有优异反应效果，并且底物范围广，但该方法不具有单一选择性，亲核试剂可同时被R1和R2烷基化(图3.2)。
此外，砜是硫化学中的基本官能团，被广泛用于有机合成中的底物或中间体。由于砜丰度高、化学性质稳定及结构多样性，其在过渡金属催化的交叉偶联反应中常作为亲电试剂。2021年，贾铁铮等开发芳基甲基砜和醇在无金属作用下的醚化方法(图3.3)，其底物范围广，并有效地制备了两种市售的抗结核药物。
同时，DFT计算表明，醇盐与芳基的亲核加成形成自由基阴离子是化学选择性的关键。通过砜制备芳醚化合物，拓展了硫化合物的应用范围，并推动了芳醚合成方法的发展。
综上，芳基硫化物合成芳醚的方法主要围绕烷基(芳基)硫盐以及砜等芳基硫类化合物作为反应底物，存在底物多样性不足、选择性差等问题。在本论文第二章中，我们实现了芳胺取代-SMe基的亲核胺化反应，其反应条件简单、高效。此外，在课题组之前的研究工作中，在温和反应条件下，醇取代-OMe基的亲核醚化反应。
基于此，我们思考醇的亲核性明显高于芳胺，在类似的反应条件下，醇是否也能取代-SMe基(图3.4)。但该反应设计仍面临一些挑战：1)硫的电负性非常接近sp2杂化碳原子，C-S键没有明显的极化，C-S键的断裂存在一定的困难；2)SR基会增加芳环的电子密度，导致-SMe基难以离去，从而抑制反应。接下来我们带着疑问与挑战开展本章工作。
结果与讨论
反应条件优化
碱的影响
本章工作进行之初，首先对反应条件进行优化，以2-甲硫基苄腈和异丙醇作为模板反应的底物，筛选反应效果最好的碱。我们选择叔丁醇锂(LiOtBu)，叔丁醇钠(NaOtBu)，叔丁醇钾(KOtBu)，双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)，氢氧化钾(KOH)，甲醇钠(NaOMe)为优化目标，具体实验如表3.1。
叔丁醇类的碱，如LiOtBu，NaOtBu和KOtBu(表3.1)，其中KOtBu的作用效果最好，原料能完全转化，并获得84%核磁产率。同时我们也尝试了其他类碱，比如在KHMDS的作用下，转化率100%，但是却只有23%的产率；KOH产率只有21%。实验结果表明，KOtBu是作用效果最好的碱。
反应温度的影响
接下来对反应温度进行优化(表3.2)。温度设置从25-120℃，间隔为20℃，室温25℃和40℃下，反应效果均不理想，转化率只有38%和49%。温度升高至80℃时，核磁产率可达到88%，分离产率为86%，为最佳反应温度，继续升高温度，产率反而下降，表明温度过高可能增加副反应发生。实验结果表明，80℃为最佳反应温度。
反应时间的影响
基于碱和温度的筛选结果，最后对反应时间进行优化(表3.3)。反应时间研究范围为2h至18h，时间间隔为2h。实验结果表明，反应16h和18h后，原料均能完全转化，并且能达到80%以上的产率，相比而言，反应16h核磁产率最高(88%)，为最佳反应时间。
底物普适性研究
芳基硫醚类反应底物的拓展
通过对反应条件的优化，获得最优反应条件：2-甲硫基苄腈(0.5mmol)，异丙醇(1.0mmol)，1，4-二氧六环(0.5mL)，叔丁醇钾(1mmol)，80℃下反应16h。
基于最优反应条件，本章首先对芳基硫醚类底物进行研究(表3.4)，异丙醇(HOi-Pr)作为反应的醇底物。异丙醇与无任何修饰的2-甲硫基苯腈(3-3a)反应可获得86%的分离收率。同时对苯环进行偶联修饰，例如苯基(3-3b)，(3-甲氧基)苯基(3-3c)，(4-氯)苯基(3-3d)，其均能被异丙醇顺利取代且以高收率获得相应产物。
对于偶联修饰杂环结构苯并呋喃(3-3e)和噻吩(3-3f)类底物，其与异丙醇反应分别能获得68%和63%的产率。
此外，本章对氰基位置进行了研究，氰基在-SMe基4位(3-3g)也具有反应活性，在其基础上进一步修饰延伸，例如吸电子基团三氟甲基(3-3h)，其可进一步降低苯环的电子云密度，并且与醇反应仍能获得59%的产率。
本章也考察了萘环苯腈类底物，1-甲硫基萘腈(3-3i)和2-甲硫基萘腈(3-3j)与异丙醇反应的产率分别为93%和55%，二者的产率差别进一步验证氰基位点的选择性。
最后，对甲硫基脂肪链的长度和位置进行了研究，延长碳链，例如丙硫基苯腈和己硫基苯腈，其均能被异丙醇顺利取代，二级硫醚基苯腈也能成功实现醚化反应。实验结果表明，在该体系下，SR基的长度和位阻不影响反应效果。
醇类反应底物的拓展
基于对芳基硫醚类底物的考察，1-甲硫基萘腈和2-甲硫基苯腈具有最佳的反应效果。接下来研究醇的底物范围，我们选择1-甲硫基萘腈和2-甲硫基苯腈为底物(表3.5)。2-甲硫基苄腈与各类伯醇(3-3k~3-3n，3-3w)反应均能获得较高的产率，同时表明该反应方法对炔基、烯基等具有良好的基团耐受性。
值得注意的是，1-甲硫基萘腈也能被伯醇(3-3o，3-3p)顺利取代，同时也尝试了芳基杂环醇，例如2-吡啶苄醇(3-3q)，能顺利取代SMe基，并获得78%的中等收率。仲醇(3-3r~3-3s)在此反应中也能获得相应目标产物，但与伯醇相比，具有稍低的反应效率。
值得注意的是，大位阻叔醇(3-3t~3-3u)能与2-甲硫基萘腈反应，并获得中等的反应效率。此外，在相同条件下，2-甲硫基萘腈能与叔醇发生反应(3-3v)，其反应效果不如1-甲硫基萘腈，只获得44%的产率。
复杂天然产物醇类底物的拓展
通过对简单醇的研究，伯、仲、叔醇均能顺利取代-SMe基，并以良好的至中等的收率获得目标产物。为了进一步验证方法的通用性，接下来对手性醇、天然产物以及药物相关醇等进行醚化研究(表3.6)。
在最优反应条件下，1-甲硫基苯腈与(+)-薄荷醇(3-3aa)反应效果良好，并且1-甲硫基萘腈(3-3ad)也能被其顺利醚化。1-甲硫基萘腈可与具有胺基或醚基的醇反应，均已高收率获得目标醚化产物(3-3ab-3-3ae)。此外，空间位阻较大的仲醇，如(−)-冰片醇(3-3af)和(+)-葑醇(3-3ag)有效地与1-甲硫基萘腈发生取代反应，产率分别为98%和93%。
基于天然产物醇的良好反应效果，进一步对复杂的天然产物醇进行醚化反应研究，例如甾体雌激素雌二醇(3-3ah)、治疗精神病的药物分子病奋乃静(3-3ai)、甾体激素类药物的重要基础原料薯蓣皂苷素(3-3aj)和天然产物齐墩果酸衍生物(3-3ak)，均以良好的产率获得芳基烷基醚产物。
克级放大反应
取250mL的耐压反应管，放入一颗磁子，加入2-(甲硫基)苄腈(20mmol，3g)。然后将反应管移入充满氮气的手套箱中，依次加入KOt-Bu(40mmol,6.24g)、(+)-薄荷醇(40mmol)和1,4-二氧六环(20mL)。将反应瓶移出手套箱，反应混合物在80℃下反应16小时。
反应完成后，使反应混合物冷却至室温，用Et2O(20mL)稀释，然后通过短硅胶柱过滤，过滤的有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂，粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化获得目标产物(3.75g,73%)。
产物的应用转化研究
基于放大反应合成芳醚产物，我们尝试将官能团进一步应用转化，其主要基于氰基官能团的转化(图3.4)。氰基可在铑催化剂的催化条件下，还原成H，得到高产率的还原产物7a。同时，氰基在DIBAL-H还原的条件下，转化成醛基，并可获得97%(7b)收率的转化产物。
此外，氰基也可以转化成羧基，在KOH/EtOH条件下，可获得60%目标产物(7c)。氰基在格式试剂作用下转化成酮，具有高效的转化效果(7d)。官能团转化结果表明我们醚化产物稳定，转化应用范围广。
反应机理研究
为进一步阐明反应，接下来对机理进行研究。首先在醚化反应中添加自由基清除剂，验证反应是否为自由基类型反应。在反应中分别加入1当量的TEMPO、BHT和1,1-二苯基乙烯三种自由基清除剂，最终均以略降低的产率获得目标产物3-3a，反应没有完全被抑制，说明反应不是自由基类型反应(图3.5)。
此外通过添加苄基溴试剂以捕获-SMe基，使用二溴甲烷作为内标，通过核磁(HNMR)检测到苄基甲基硫醚的核磁产率为40%。由此，我们推测反应历程属于芳香亲核SN2取代过程，亲核试剂在碱的作用下进攻SMe基，形成类似Meisenheimer中间体，随后SMe基离去并被醇取代，得到目标产物，详细的机理过程有待进一步研究。
实验部分
实验试剂
如无特殊说明，所有反应均在4mL反应瓶和氮气氛围下进行。KOt-Bu、KHMDS(1MinTHF)、LiOtBu、NaOtBu、KOH、NaOMe等碱，无水1,4-二氧六环、超干溶剂以及部分醇试剂从安耐吉公司购买。所有硼酸试剂和部分醇底物从毕得医药公司购买。柱色谱分离纯化所用的石油醚和乙酸乙酯从安耐吉公司购买。
分析方法
实验所使用的核磁规格是400MHz(Bruker)，所有化合物的1HNMR和13CNMR光谱均在20oC下测试获得。所有1HNMR谱都以TMS低场的百万分之一(ppm)测量，并相对于TMS的信号(0.00ppm)进行测量。
耦合常数J以赫兹为单位报告。红外光谱实验数据通过BrukerTensor27测试获得。高分辨质谱实验数据通过WatersLCTPremier光谱仪测试获得。薄层色谱硅胶板(TLC)型号60F254，通过紫外灯显色对实验进行跟踪。
目标化合物3-3a~3-3ak合成实验步骤
取4mL的干燥反应瓶，放入一颗磁力搅拌子，称量2-(甲硫基)苄腈(0.5mmol)，然后将小瓶移入充满氮气的手套箱中，向小瓶中依次称量加入KOt-Bu(1mmol)、ROH(1mmol)和1,4-二氧六环(0.5mL)。将反应移出手套箱，并在80℃下反应16h。
反应完成后，使反应混合物冷却至室温，用Et2O(3mL)稀释，然后通过硅胶过滤，用THF洗涤，通过旋转蒸发仪除去溶剂获得粗产物，最后通过硅胶快速柱色谱纯化得到相应的目标产物。
原料化合物3-S1~3-S13合成实验步骤
参考已报道的文献合成制备的(图3.6)。取干燥的250mL圆底烧瓶，放入一颗中号的搅拌子，然后将烧瓶移入充满氮气的手套箱中，加入催化剂Pd(PPh3)4(50mg，0.043mmol)，移出手套箱，并扎上一个充满氮气的气球。依次加入芳基溴(20mL，0.25MinDMF)，Na2CO3溶液(25mL，1M)和芳基硼酸溶液(5mL，1.1MinDMF)，80℃下并搅拌过夜。反应完成后冷却至室温，EtOAc(30mL)和1M盐酸溶液(30mL)稀释。
有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥。旋转蒸发仪除去溶剂，粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化，PE/EtOAc为洗脱剂，最终获得30-60%的产率。
硫甲基苯腈合成实验步骤
原料参考已报道的文献合成制备(图3.7)。2-氟苄腈(10mmol)溶解在CH3CN(50mL)中，甲硫醇钠(12mmol)溶液缓慢加入反应瓶中，反应混合物在60℃下搅拌过夜。反应完全后，加入去离子水(100mL)，产物从水中析出。
通过砂芯漏斗抽滤混合物，得到白色固体，使用二氯甲烷溶解固体并用无水硫酸钠干燥。通过旋转蒸发仪除去溶剂，以54-99%的产率获得目标产物。
本章小结
本章研究了无过渡金属催化C-S键构建C-O键的醚化方法，反应条件为2-甲硫基苄腈(0.5mmol)，醇(1.0mmol)，1，4-Dioxane(0.5mL)，叔丁醇钾(1mmol)，反应温度为80℃，反应时间为16h。在温和的反应条件下，该反应具有广泛的芳基烷硫醚和醇底物范围，叔醇与各种复杂结构醇类都能顺利醚化。
苯腈衍生化底物反应结果表明，其底物范围广，基团容忍性好。此外，本方法能实现克级反应，且产率高，选择性好，预计其将在不同的研究领域得到广泛的应用。
