王志杰教授：肺癌靶向治疗屡获突破，“异病同治”或成精准治疗未来方向

*仅供医学专业人士阅读参考

每年的11月是“肺癌关注月”，11月17日则是国际肺癌日，鼓励社会各界提高对于肺癌的准确认识。肺癌领域作为精准治疗的“先遣部队“，已经在靶向治疗、免疫治疗等领域取得突破。近年来，既往一些少见、罕见肺癌驱动基因也正在被逐渐“攻克”，涌现出越来越多靶向治疗方案，为患者带来更长的生存期与更好的生存获益。“医学界”特邀中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授与读者分享肺癌少见靶点精准治疗进展，并展望了驱动基因指导下的泛瘤种靶向治疗的未来。

专家简介

王志杰 教授

主任医师

中国医学科学院肿瘤医院内科

以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、SciAdvs 、Cancer res、Clin Cancer res、JTO等杂志

入选国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星。

《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》 执笔人

国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委

中国抗癌协会肺癌专委会委员

中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员

中华医学会肿瘤分会青委委员

中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员

中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委

获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），中国抗癌协会科技奖一等奖（第4位），第八届树兰医学青年奖等。

肺癌少见靶点屡获突破，精准检测助力精准治疗

王志杰教授：近些年来，靶向治疗的发展非常迅猛，除了EGFR、ALK这些我们已经较为熟悉的靶点外，BRAF、KRAS及MET等驱动基因突变下的非小细胞肺癌（NSCLC）药物研发也在先前推进中有所收获，可以说，在基因组学指导下的基于分子分型的靶向治疗已经成为临床肿瘤精准治疗的关键环节。

精准诊断是精准治疗的第一步，在2022版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中，就推荐对于晚期NSCLC患者不仅应进行常规的EGFR突变、ALK融合的检测，还应对少见突变如BRAF V600E、KRAS、MET 14外显子跳跃突变、MET扩增等进行检测。在检测标本的选择上，取组织样本进行检测是金标准，但当组织样本不可及时，我们也可考虑利用患者血液循环中的游离DNA进行检测，这也是精准检测技术发展的阶段性结果。

精准诊断之后是精准治疗，近些年少见靶点的靶向治疗药物逐渐获批。以BRAF V600为例，达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案在临床研究中取得阳性结果，并于2022年3月在国内获批用于治疗BRAF V600突变的晚期NSCLC患者。在今年WCLC上公布的中国注册临床研究数据中，双靶方案的全线客观缓解率（ORR）达到70%以上，填补了亚洲人群数据的空白，也进一步证实了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变的NSCLC患者中的优异疗效。

此外，针对MET靶点的靶向治疗药物也在近些年取得了突破，特异性的MET-TKI将该类驱动基因的晚期NSCLC一线治疗ORR提高到了50%以上甚至接近70%的水平，总生存期提高至10.9-25.5个月。也因此在NCCN指南中，将特异性MET-TKI列为这部分患者的一线优选方案。针对EGFR-TKI治疗耐药后的MET扩增，EGFR-TKI联合MET抑制剂的方案也取得了不错的效果，ORR可以达到50%左右，使得这些继发耐药患者也有了应对的策略。既往被认为不可成药的KRAS靶点也在近些年被打开了突破口，自从研究者们意识到KRAS G12C这个靶点的成药潜力后，已经有越来越多靶向药物不断涌现，现有的KRAS G12C抑制剂用于二线及以后的ORR已经能达到40%以上，中位无进展生存期（PFS）可以达到约7个月，具有很好的应用前景。还有一些在研药物也具有巨大的潜力，目前公布的Ⅰ期研究数据显示其ORR可提升至50%以上。我们也期待在未来有更多的循证医学证据为KRAS G12C突变的患者带来好消息。

驱阴驱阳治疗策略大不同，精准再精准

王志杰教授：进入精准诊疗时代以来，分子分型是肺癌治疗中非常重要的环节，而其中最重要的一步便是判断是否存在驱动基因。因为驱动基因阳性与阴性的患者具有不同的治疗策略。驱动基因阳性患者总体以靶向治疗为主，而驱动基因阴性的患者则以免疫治疗和化疗作为主要的治疗手段。

对于驱动基因阳性的 NSCLC 患者，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600、METex14跳突、KRAS G12C 等靶点在内，我们都已经有相应的靶向治疗方案（部分药物在国内暂时不可及），且靶向治疗相较传统化疗通常具有更高的ORR，能达到50%以上，甚至达到70%-80%，中位PFS也能达到7~20个月，甚至30个月。因此，对于驱动基因阳性的患者我们应该进行分子分型然后给予相应的靶向治疗。

而对于驱动基因阴性的NSCLC患者，化疗及免疫治疗则成为关键的治疗策略。通常应用免疫治疗前需要检测患者肿瘤PD-L1的表达，如果PD-L1≥50%，通常可选择PD-1单抗或PD-L1单抗单药治疗，针对特定人群可以联合化疗。PD-L1在1-49%范围内的，现在还是推荐含铂化疗联合PD-1单抗作为首选治疗策略，当然，如果患者是老年人或基础状况较差，则可能选择免疫单药治疗，具体要以患者个体情况为准。如果PD-L1表达为阴性，则主要治疗方案以含铂化疗为基础，再选择性地联合抗血管治疗。

泛瘤种靶向治疗披荆斩棘，“异病同治”或许就在不远的未来

王志杰教授：未来由同一驱动基因驱动的不同癌种之间治疗方案的打通是完全有可能的。伴随着对于驱动基因研究的深入，我们会发现某种驱动基因其实可能存在于多种实体瘤中，并且在不同实体瘤中都发挥着同样的驱动肿瘤发展的作用。例如BRAF V600突变，除NSCLC外，还存在于甲状腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等恶性肿瘤中。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案目前在中国除了晚期 BRAF V600突变阳性的NSCLC外还获批了黑色素瘤相关的适应症（BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤；BRAF V600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗）。今年6月FDA也已经批准BRAF/MEK抑制剂用于既往治疗后进展或无其他治疗选择的BRAF V600E突变的无法切除或转移性实体瘤的成人及6岁以上儿童患者的治疗。此次获批是基于两项共包括24种肿瘤类型的研究结果，数据提示BRAF/MEK抑制剂在携带BRAF V600E的不同的实体瘤患者中ORR可达33%~80%，这就反应了某种靶向治疗方案针对携带同样靶点的不同实体瘤患者都有可能取得不错的疗效。

这些发现不仅存在于BRAF突变中，在NTRK、ROS1等靶点中，也初步看到了类似的现象。我相信未来随着分子生物学的发展，基于NGS检测基础上的泛癌种靶向治疗药物可能会更多地应用于临床实践中，实现真正意义上的“异病同治”，但前提是需要足够多的循证医学证据，期待临床研究带给我们更多证据。

MCC号TML22111841有效期2023-11-21，资料过期，视同作废。

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点