十谈“2022年诺贝尔生理学或医学奖”（连载之一）

2022年10月04日08:19:03 科学 1550

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十谈“2022年诺贝尔生理学或医学奖”（连载之一）

话题一：

古基因组学研究领域的开拓者斯万特·帕博

1、瑞典科学家斯万特·帕博摘桂诺奖

瑞典当地时间2022年10月3日11时30分（北京时间10月3日17时30分），诺贝尔奖委员会宣布将2022年诺贝尔生理学或医学奖颁发给瑞典生物学家、进化遗传学权威——斯万特·帕博（Svante Pääbo），以以表彰他对已灭绝的古人类的基因组和人类进化方面的发现。

这是10月3日在瑞典斯德哥尔摩卡罗琳医学院拍摄的2022年诺贝尔生理学或医学奖公布现场。

2022年诺贝尔生理学或医学奖公布现场。

斯万特·帕博1955年4月20日出生于瑞典斯德哥尔摩。他的母亲卡林·帕博（Karin Pääbo）是爱沙尼亚化学家；父亲苏恩·伯格斯特龙（Sune Bergström）是生物化学家、1982年诺贝尔生理学或医学奖得主。他的父亲虽然是著名的生物学家、诺贝尔奖得主，但他并未得到这个著名父亲太多的荫蔽——他是私生子，也是双性恋。

斯万特·帕博的父亲苏恩·伯格斯特龙（Sune Bergström）

帕博于1986年在乌普萨拉大学获得博士学位，研究腺病毒的E19蛋白如何调节免疫系统。作为古遗传学的创始人之一，帕博对尼安德特人基因组进行了广泛的研究，并于1997年被任命为德国马克斯-普朗克进化人类学研究所（Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie）遗传学系主任，现任该研究所的所长。

2、古基因组学研究领域的开拓者

说帕博是古基因组学研究领域的开拓者一点都不夸张。正如诺贝尔奖委员会所说：“通过他的开创性研究，帕博完成了一件看似不可能的事情：对当今人类已经灭绝的亲戚——尼安德特人的基因组进行测序。他还发现了一种以前不为人知的古人类——丹尼索瓦人。重要的是，帕博还发现，在大约7万年前人类离开非洲后，基因从这些现已灭绝的古人类转移到了智人身上。这种古老的基因流向今天的人类在生理上有关联，例如影响我们的免疫系统对感染的反应。”

他曾经瞒着上级“偷偷地”试着提取埃及木乃伊DNA，“扮演PCR警察”对“恐龙DNA”进行科学打假，特别是克服多种磨难终于绘制出尼安德特人基因组草图，同时通过古DNA发现丹尼索瓦人。他在自传《尼安德特人》中，突出重点述说从无到有绘制尼安德特人基因组草图的全过程。

斯万特·帕博自传《尼安德特人》的中译本

确定“丹尼索瓦人”身份的臼齿

所谓古DNA，是指在化石、木乃伊、墓葬，甚至是古遗迹土壤中残存的远古时期的DNA片段。

正因为“来自远古时期”这一特点，古DNA的提取并不简单。

一方面DNA会被不断降解。外界环境的“风吹雨打”都会对DNA结构造成损伤，而DNA本身也存在半衰期（不同温度或环境条件下不等，大约在数万到数十万年左右），所以我们很难得到完整的DNA片段。

另一方面，埋藏在化石周围的各种动植物残骸、各种带来不确定因素的微生物，以及实验时候现代人的影响，也都给整个提取过程带来了未知数。

其实早在1984年，就有研究者从博物馆的标本上提取到了古DNA，但是当时技术有限，提到的DNA并不能开展什么研究。直到21世纪，随着测序技术的飞快发展，以及更特异的DNA扩增技术，让研究古DNA成为了可能。而斯万特·帕博也抓住了这个机遇，开始了不同于现代人的古人类研究——尼安德特人（简称为“尼人”）。

为什么会选择尼安德特人？

因为尼安德特人是一种在进化树上与现代人类相隔比较近的古人类，而根据古DNA的特点，也就更容易得到比较完整的尼安德特人DNA信息。同时，尼安德特人的骨骼形态又和我们现代人完全不同：它们似乎拥有更强壮的身体，更大的脑袋，是和人类完全不1990年，在慕尼黑大学任职的斯万特·帕博开始了对尼安德特人的研究。结果发现，尼安德特人的线粒体基因和现代人类截然不同。也就是说，尼安德特人显然是一种不同于现代人的物种。

随着帕博在德国马克斯普朗克研究所建立的人类学研究所，他开始了更庞大的计划——探索尼安德特人的核DNA，构建尼安德特人的基因组。

帕博及其科研团队不屈不挠，经历无数次沮丧和庆幸、危机和转机、挫折和成功交替的跌宕起伏的“痛苦的过程”，但是一直努力保持乐观和生活情趣，奋勇前进。终于在2010年，查明现代人与尼安德特人确有杂交。

他的发现，证明了不仅是非洲，而且欧、亚大陆的古老型人类，也曾对现代人起源有所贡献。导致主张现代人只源自非洲，不承认欧、亚古老型人类有过贡献的“夏娃假说”从此退出历史舞台。

而被冷落多年的“同化假说”东山再起，将其取而代之。“同化假说”主张现代人主要源自非洲，欧、亚的古老型人类也有贡献，虽然贡献的分量与多地区进化说所主张的有所不同，但两者均认同现代人具有多地的来源。

帕博的开创性研究产生了一门全新的科学学科：古基因组学。通过揭示所有现存人类与灭绝的古人类之间的基因差异，他的发现为探索是什么使我们成为独一无二的人类提供了基础。

斯万特·帕博作为古DNA领域的开创者之一，就某种意义而言，他让我们通过古DNA这一新的工具去理解人类的本质。

尼安德特人头骨和斯万特·帕博教授

30多年前，斯万特·帕博证明DNA可以留存在古人类组织中。他的团队也一直在克服技术困难，开发了很多重要手段来获得古代遗存中的DNA序列。随着相关实验技术的发展，古DNA的研究取得了一系列突破性成果，为研究人类起源与迁徙、文明传播与碰撞、重大历史事件与历史悬案提供了全新的视角与方法。虽然现代人类是唯一存活至今的人类，但是考古研究显示，在远古时代，地球上存在过数量不少的其他类型的人类。

1997年，帕博团队获得了第一个远古人类——尼安德特人的线粒体DNA序列。

2005年，他发起了尼安德特人基因组测序计划。

2010年，他发表了第一个尼安德特基因组草图，第一次直接比较了尼安德特人基因组与现今人类的基因组。这个研究让我们知道，在非洲以外的现代人的基因组中，有高达2％的成分来自尼安德特人，从而证明尼安德特人与现代人类有过混血。正是因为有了尼安德特人基因组等古人类基因组，我们才可以开始探索我们为什么成为人类，什么使我们成为人。

尼安德特人骨骼

2008年，在西伯利亚阿尔泰山的丹尼索瓦洞穴里，考古人员发现了一块来自4万年前的小拇指指骨化石，这极低的信息量让考古学家非常头疼：这是古人类？还是现代人？为了解答这一问题，斯万特·帕博和他的团队2010年对这一小块化石开展测序，并从中发现了一个全新的古人类物种——丹尼索瓦人（Denisovans，简称“丹人”），这也进一步丰富了我们对人类演变历史的了解。

最早的丹人化石除了一颗牙齿，只有这一小块指骨

帕博团队

2014年，帕博团队确定了尼安德特人的高深度基因组序列，其质量可以与现代人类的基因组相媲美。这让我们了解到，不仅古人类与现代人类有基因混合，古人类之间也存在多次混合。他们团队的工作还在继续，这些都让我们见证了一个新的研究领域的快速发展。

很多人觉得这次诺贝尔生理学或医学奖颁给古人类的DNA研究出乎意料，但仔细想想，对于这样的开创性工作，具有深远影响的工作，这个奖项也算是实至名归。

帕博在喝咖啡的时候收到了这个消息。

3、帕博的古基因组研究成果意义重大

那么,为什么尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组研究如此重要?

第一，帕博的研究打破纯粹的人类走出非洲模式。

大家可能时常听到这样三个“哲学的”问题：我是谁？我从哪里来？我又要去往何方？

而对于进化生物学家来说，我们从哪里来，就是我们想要讨论的终极问题之一。

丹尼索瓦人基因组出来之后，发现尼安德特人、丹尼索瓦人和现代人之间存在着普遍的基因交流。我们知道，今天非洲以外现代人的主体祖先，是6-5万年之间走出非洲的现代人，在尼安德特人基因组数据出来之前，我们并不知道现代人走出非洲后与其他古人类存在杂交情况，而尼安德特人基因组数据出来之后，我们发现现代人祖先是可以与其他古人类杂交的，而且这些杂交也可以在现代人的基因组中留下印记。

现代人头骨（左）与尼安德特人头骨

由尼安德特人、丹尼索瓦人和现代人之间存在着普遍的基因交流这一发现，我们不禁可以思考，除了尼安德特人和丹尼索瓦人之外，是否也有其他的古人类与现代人进行基因交流？比如东亚本地的古人类。虽然除了现代人以外，东亚还没有报道古人类基因组数据，但是帕博的研究无疑为我们做出这样的猜想和进行进一步研究提供了理论基础。

尼安德特人想象图

斯万特·帕博和他的团队在研究中发现，尼安德特人和欧洲人、亚洲人存在着不少的基因交流，通过比较不同现代人群基因组和尼安德特人基因组，大约有2%的基因是和尼安德特人相似的，说明这些基因可能就来自于尼安德特人。

类似的，丹尼索瓦人也存在着和亚洲人、大洋洲人相似的基因。这就表明在现代人迁徙的几万年间，我们其实是和其它古人类有过基因交流，换句话说，这些古人类也算我们的祖先之一。

第二，古人类研究的新范式有了尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组数据。

我们在研究古人类化石时，可以将基因组中对于骨骼表型有影响的基因也添加到研究中;表型组学、基因组学与体质人类学的结合，正在成为古人类化石研究的新方向。

此外，尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组数据，也可以让我们更好地掌握现代人与他们的分化时间，从而对世界各地中更新世（约78-13万年）的古人类的厘定，确定哪些是现代人祖先，可能与我们有关，具有重要的作用，如果使用纯粹的形态分析来确定分异时间，是要比使用基因组数据进行分析粗糙许多的。

尼安德特人

第三，对于人类健康的影响。

这些来自其它古人类的基因，很可能对现代人类的生存有着很大的帮助或影响。比如来自尼安德特人的基因中不少和免疫有着密切的关系；而来自丹尼索瓦人的基因中，有个叫EPAS1的基因突变和藏族人可以适应高海拔环境密不可分——它们虽然灭绝了，但却持续深刻地影响着我们。

无论是尼安德特人还是丹尼索瓦人，现代人与他们的杂交都对我们自己的健康造成了深远的影响。在尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组出现之前，我们也许已经发现某些突变与疾病有关，但是不知道它们是怎么出现的，在这些基因组的数据发表之后，我们发现很多影响健康的基因突变来自这些古人类，有好的影响也有坏的影响，基于此，我们可以结合尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组进行大规模的筛查，努力找出所有古人类对于人类健康影响的突变点位，这比盲目寻找好得多。