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新辅助“D+T”双靶+免疫治疗让BRAF突变的ⅣC期甲状腺未分化癌患者实现pCR！
甲状腺未分化癌（ATC）是一种侵袭性较强、高度恶性的肿瘤，少数患者有手术机会，部分患者行放疗、化疗可能有一定效果，但总体来说预后很差，生存时间短[1]。那么，对于无法手术的ATC患者而言，临床实践中该如何治疗呢？
本期“少靶实战荟”向大家分享一例ATC新辅助治疗的病例。该病例初步诊断为BRAF突变的ⅣC期ATC，原发肿瘤很难做到彻底切除。给予达拉非尼/曲美替尼（D/T）联合免疫药物新辅助治疗两个月后，原发肿瘤明显缩小并与颈动脉分离，肺转移病灶几乎消失。随后施行手术治疗，术后病理提示达到了病理学完全缓解（pCR）。术后采用了免疫辅助治疗，1年无复发。该病例由北京大学肿瘤医院宋韫韬教授提供，并邀请北京大学肿瘤医院张彬教授进行点评。
病例简介
▌一、基本情况
基本信息：女性，65岁。
主诉：自觉颈部肿物1月余。
现病史：2021年6月，患者自己发现颈部肿物，伴颈部不适。无声嘶、呛咳，无憋气，无吞咽困难。
既往史：“高血压”病史20年，“糖尿病”病史4个月。
查体：甲状腺左叶肿物，质硬，边界欠清，活动差，颈部未及肿大淋巴结。
超声：甲状腺左叶实性低回声结节5 cm，内见多发点状强回声，左颈Ⅱ-Ⅳ区多发肿大淋巴结。
实验室检查：血清甲状腺球蛋白（Tg）：0.96 ng/ml（↓），TgAb：40.45 IU/ml，血清降钙素正常。
影像学检查：颈部CT可见甲状腺左叶肿物，侵及甲状软骨，颈动脉包绕；颈内静脉瘤栓。胸部CT可见双肺多发结节，最大位于右肺下叶。
细胞学病理：（甲状腺左叶肿物）超声引导下细针穿刺（BUS-FNA）普通涂片及液基涂片：可见恶性肿瘤细胞，目前免疫组化结果不能明确分型；免疫组化：CK（-），PAX-8（-），TTF-1（-），CD68（+）。淋巴结细针穿刺（FNA）：左侧颈淋巴结未见肿瘤转移，穿刺洗脱液Tg（-）。
组织学病理：未分化癌，PD-L1（CPS评分=90）。
基因检测：BRAF错义突变、TERT启动子突变、TP53错义突变。
初步诊断：甲状腺未分化癌（ⅣC期），BRAF、TERT和TP53突变，CPS评分90。
▌二、治疗过程
新辅助治疗：从2021年8月17日开始给予达拉非尼（150 mg bid）+曲美替尼（2 mg qd）+信迪利单抗（200 mg d1，Q21d）治疗。
疗效评估：治疗后9周复查颈部CT显示，与治疗前相比，原发肿瘤明显缩小，并与颈动脉分离。治疗后9周的胸部CT显示，与治疗前相比，肺转移病灶几乎消失。
图1. 原发肿瘤经达拉非尼+曲美替尼+信迪利单抗治疗前后的CT检查结果
图2. 肺转移灶经达拉非尼+曲美替尼+信迪利单抗治疗前后的CT检查结果
手术治疗：2021年10月29日，行甲状腺全切除，中央区淋巴清扫术，术中为保证彻底性，切除被包裹的喉返神经，并送切缘冰冻病理。术中取出颈内静脉瘤栓，切除颈内静脉，清扫侧颈淋巴结。大体标本可见严重坏死。
术后病理：1. （甲状腺左叶及肿瘤）：瘤床全部取材后，可见坏死，纤维化及大量泡沫细胞及灶片状淋巴细胞浸润，未见肿瘤细胞残留；另见甲状旁腺组织；（喉前组织）送检纤维脂肪、横纹肌及少许分化好的甲状腺组织，未见肿瘤细胞；（左颈内静脉瘤栓）送检玻璃样变的纤维组织伴淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润，散在较多的小血管，未见明确的肿瘤细胞；淋巴结未见肿瘤转移（左颈Ⅲ区0/16、左颈Ⅱ区0/18、左颈Ⅳ区0/17、胸骨上窝0/0、左侧气管旁0/5、右侧气管旁0/1）。2. （甲状腺右叶）：甲状腺内局部可见淋巴细胞浸润，滤泡腔内可见较多组织细胞，未见肿瘤性病变。3. （皮肤肿物）：表皮样囊肿。
图3. （A）切除标本切面可见坏死区；（B）显微镜下可见瘤床内及周围多灶性、散在性淋巴细胞浸润，未见肿瘤细胞残留（H&E，×100）
术后治疗及随访：术后多学科会诊建议D/T+免疫治疗，患者拒绝使用D/T，仅使用了信迪利单抗（200 mg，Q3W）辅助治疗。术后1年无复发。
专家点评
张彬教授：达拉非尼+曲美替尼+PD-1抑制剂新辅助治疗，助力BRAF突变ⅣC期ATC实现彻底切除
ATC是一种罕见的、具有快速进展和侵袭性特征的甲状腺癌亚型，虽占所有甲状腺癌的1%~2%，但占每年疾病相关死亡率的50%以上[2,3]。传统的ATC治疗包括手术序贯外照射放疗（EBRT）联合或不联合化疗；尽管采用了多模式治疗，但结果不尽如人意，中位生存期（OS）仅5~12个月[4,5]。更为不幸的是，在过去，远处转移的患者几乎没有治愈性治疗选择，ⅣC期患者的中位OS仅3个月[6,7]。
近年来，靶向治疗越来越多地被应用于难以或无法手术切除的晚期ATC患者。BRAF V600E突变是ATC中最常见的基因突变，见于40%~70%的患者；美国甲状腺协会指南推荐，无法接受放疗的BRAF V600突变ⅣC期和不可切除ⅣB期ATC患者首选D/T[8]。此外，TERT启动子突变是肿瘤演进的关键过渡步骤，在ATC患者中的发生率也较高。TP53突变是一种迟发性改变，在ATC患者中的发生率超70%[9]。
上述ATC患者初步分期为ⅣC期，携带BRAF、TERT和TP53突变，肿瘤PD-L1高表达（CPS=90），又该如何治疗呢？
动物实验证明，携带BRAF V600E和TP53突变的转基因小鼠罹患低分化甲状腺肿瘤，可以用BRAF抑制剂治疗。与BRAF抑制剂单药相比，加用MEK抑制可完全阻断MAPK通路，增强抗肿瘤活性[10]。也有研究表明，PD-1/PD-L1通路蛋白的表达在ATC中增加[11]。ATC患者接受靶向联合免疫治疗的OS显著高于单纯接受靶向治疗的患者[12]。
一系列的病例报告显示，在携带BRAF V600E突变伴或不伴其他突变的新诊断ATC患者中，术前D/T联合或不联合免疫治疗可以缩小ATC患者的肿瘤负荷，促进后续手术的施行；所有病例均来自美国[13-16]。在亚洲BRAF突变ATC患者中，关于新辅助治疗有效性的报道很少或是没有。
对于上述病例，最初被认为很难做到彻底切除，术前采用D/T+ PD-1抑制剂治疗后，成功进行了手术治疗，获得了pCR，并在术后接受了降阶辅助治疗；术后1年无复发。从我们有限的经验可以看出，D/T+免疫治疗对中国ATC患者也有显著的疗效，且不良反应可控、可耐受。
总的来说，对于ATC患者，基于分子检测的多学科治疗可行，可使病灶缩小，甚至消失，为这种“毁灭性”的疾病提供了潜在的治愈机会。未来，需进行基于大样本和长时间随访的临床研究，进一步探讨ATC的最佳手术时机和合适的辅助治疗策略。
点评专家简介
张彬 教授
北京大学肿瘤医院头颈外科科室主任
主任医师，教授，博士生导师
美国头颈外科协会(AHNS) 通讯会员
中国医师协会肿瘤分会头颈肿瘤专委会主委
中国抗癌协会头颈专业委员会常委，青年委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO) 甲状腺癌专家委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委
《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》等7种核心杂志编委
获得2007年中华医学会三等奖
第一或通讯发表论文90余篇，其中SCI收录13篇
12项课题负责人（国自然1项，省部级4项，院校级7项）
病例提供专家简介
宋韫韬 医生
北京大学肿瘤医院头颈外科 副主任医师
毕业于北京大学临床医学系，从事甲状腺癌及头颈部肿瘤的诊断和治疗相关临床研究
中国临床肿瘤学会（CSCO）甲状腺癌专家委员会常务委员
北京癌症防治学会头颈肿瘤MDT专业委员会委员
国家肿瘤微创联盟头颈肿瘤专业委员会青年委员
作为第一作者发表SCI及核心期刊论文十余篇
参考文献：
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 甲状腺癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(12):1343-1357,1363.
[2]Chintakuntlawar AV, Foote RL, Kasperbauer JL, et al. Diagnosis and management of anaplastic thyroid cancer[J]. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019;48: 269-284.
[3] Smallridge RC, Ain KB, Asa SL, et al. American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid carcinoma[J]. Thyroid. 2012;22:1104–1139.
[4]Kebebew E, Greenspan FS, Clark OH, et al. Anaplastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and prognostic factors[J]. Cancer. 2005;103: 1330-1335.
[5]Rao SN, Zafereo M, Dadu R,et al. Patterns of treatment failure in anaplastic thyroid carcinoma[J]. Thyroid. 2017;27: 672–681.
[6]Alobuia W, Gillis A, Kebebew E. Contemporary management of anaplastic thyroid cancer[J]. Curr Treat Options Oncol. 2020;21: 78.
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[8]纪小宇，孙 威，张 浩. 2021年美国甲状腺学会《甲状腺未分化癌病人管理指南》更新解读[J].中国实用外科杂志，2021,41(7)：762-764.
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[10]McFadden DG, Vernon A, Santiago PM, et al. p53 constrains progression to anaplastic thyroid carcinoma in a Braf-mutant mouse model of papillary thyroid cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111: E1600–E1609.
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[16]Kent J, Erwin P, Haraf D,et al. Laryngotracheal resection after B-Raf proto-oncogene inhibition for anaplastic thyroid carcinoma. Ann Thorac Surg. doi: 10.1016/j.athoracsur.2022.04.034.
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