减重药效果为何因人而异？

  药效差异  

短短几年间，包括司美格鲁肽和替尔泊肽在内的减重药物，已经改变了肥胖症的治疗格局。这些新一代减肥药物是通过模拟能影响食欲和代谢的天然激素来发挥作用的。例如，司美格鲁肽模拟的是一种名为胰高血糖素样肽-1（glp-1）的激素；而替尔泊肽则同时模拟了glp-1和另一种名为抑胃肽（gip）的激素。

如今，全球已有数百万成年人使用过这类药物，而且这一人数预计还将呈指数式增长。这些药物带来的减重幅度往往超过体重的 20%。然而，对于使用过glp-1药物的人来说，无论是在减重疗效方面，还是在副作用发生率方面，个体对这类药物的反应差异仍然很大。

在一项评估司美格鲁肽疗效的研究中，有患者相对于基线体重的平均降幅为10.2%；但其中有4.9%的患者体重降幅超过了25%，而有32.2%的患者体重降幅不足5%，甚至还出现了体重增加。在副作用方面，至少每3名使用者中就有1人会出现恶心、呕吐、腹泻或便秘等不良反应，而有些人则几乎没有，或完全没有不良反应。

为了探究这种差异背后的遗传基础，一个研究团队对27885名接受了glp-1类药物治疗的人开展了一项全基因组关联研究。他们分析了这些使用者自我报告的减重情况以及与治疗相关的副作用，并识别出了一组基因变异，其中一种变异与强效glp-1类药物带来更明显的减重效果有关，还有一些变异与恶心等副作用风险升高有关。研究结果已经发表在近期的《自然》杂志。

  研究设计  

在这项研究中，研究人员分析的是23andme参与者的数据。这些参与者回答了有关自己使用减肥治疗的信息，包括使用了哪种药物、使用了多长时间、减轻了多少体重，以及经历了哪些副作用。在这27885名研究参与者中，女性约占82.4%，年龄中位数为52岁。大多数参与者有欧洲血统，占78.3%；不过，这项研究也纳入了相当比例的拉丁裔血统（12.9%）和非裔美国人血统（4.2%）参与者。

这些研究参与者报告称，在开始接受glp-1治疗之前，他们体重指数（bmi）中位数为35.1kg/m²。在使用glp-1类药物数约8.3个月（中位数时长）后，他们体重的中位数下降了11.7%。但是，他们的减重标准差高达9.5%，这表明表明减重效果存在很大的个体差异：有的人几乎没有或完全没有减重，而有的人体重降幅则高达30%。

为了找出这种反应差异中可能存在的遗传因素，研究人员利用全基因组关联分析，检测了15237名参与者的数百万个遗传变异与可观测表型之间的关联，这些表型包括减重效果和不良反应。

  基因线索  

分析结果显示出非常清晰而显著的信号，表明这些表型与glp1r基因和gipr基因中的变异存在关联；这两个基因编码的，正是当前基于glp-1的抗肥胖疗法所作用的两个主要药理靶点。

glp1r基因编码的是glp-1受体，这一受体参与传递促使我们停止进食的饱腹信号。研究结果显示，glp1r中的一个常见变异与更明显的减重效果相关。在治疗中位时长为8个月的情况下，携带这一变异的一个拷贝的人，平均比未携带该变异的人多减重0.76千克；而携带这一变异的两个拷贝的人，则平均多减重约1.5千克。除了与减重效果相关之外，glp1r所在的基因组区域还包含另外两个变异，它们与胃肠道不良反应显示出强关联：其中一种与呕吐风险增加 57% 相关，另一种与恶心风险增加 36% 相关。

gipr基因编码的是gip受体。研究人员在gipr中也识别出一个变异，这个变异与服用了替尔泊肽的参与者出现呕吐有关。携带这一变异的人，在服用替尔泊肽后，出现呕吐的可能性比未携带者高83%。不过，这种关联并未出现在司美格鲁肽使用者中。原因可能在于，替尔泊肽同时作用于glp-1受体和gip受体，而司美格鲁肽只作用于glp-1受体。

  临床意义  

这项分析并不是针对特定基因开展的。研究人员一开始并没有预设会发现什么，只是想对整个基因组进行扫描，但最终识别出的变异都位于与这些药物作用机制相关的基因中。

研究人员强调，虽然影响减重的因素有很多，遗传只是其中的一部分，但这项研究提示了一种可能性：未来，遗传信息或许能够与非遗传信息结合起来，共同指导基于glp-1的治疗方案选择。这将有助于让患者更精准地匹配到那些他们最有可能获益、同时也最可能耐受的药物。与此同时，弄清这些错义变异究竟如何改变受体功能，也可能为提升未来基于 glp-1的治疗方案的疗效和耐受性提供线索。