对于前列腺癌来说，雄激素受体（ar）几乎贯穿了整个疾病进展过程。只要ar通路被激活，肿瘤细胞就能持续获得生长信号。
传统的雄激素剥夺治疗（adt）主要通过降低体内雄激素水平来控制疾病，相当于减少刺激来源。早期确实有效，但问题在于，癌细胞会逐渐适应低激素环境，甚至通过增强受体敏感性或其他机制继续利用这条通路生存，最终发展为去势抵抗性前列腺癌（crpc）。
在这样的背景下，达罗他胺（darolutamide）适应症的再次拓展，为临床提供了新的治疗思路。作为新一代ar抑制剂，它不仅减少激素刺激，而是直接阻断ar的激活过程，使癌细胞即使在低激素状态下，也难以继续依赖这条通路扩增和转移。
图片来源网络
01
延长生存时间，也延缓恶化
在关键的iii期研究中，达罗他胺联合adt展现出稳定而持续的获益。整合arasens与aranote两项大型研究、近2000名患者的数据后发现，达罗他胺在多个时间节点上均优于对照组 [1]。
具体来看：
治疗1年时，死亡风险为对照组的0.56；
2年时为0.76；
3年时为0.75 [1]。
可以理解为，在治疗早期阶段，风险下降更为明显，而且这种优势能够持续维持。
同时，疾病进展为crpc的风险，在1～3年内始终维持在对照组大约一半的水平 [1]。这说明患者不仅整体生存时间更长，而且进入耐药阶段的时间被明显推迟。
从临床角度看，这种延缓意味着患者可以在相对稳定的疾病状态下生活更久，症状控制更好，也为后续治疗争取时间。
包含达罗鲁胺组和安慰剂组的总生存期（os）（ a）和无事件至去势抵抗性前列腺癌（crpc）（b ）的生存曲线
02
psa的深度下降
psa是前列腺癌随访中最常用的指标。psa下降越充分，通常提示肿瘤活性被压制得越彻底。
在aranote试验中，达罗他胺联合adt带来了明显更深的psa下降 [2]：
psa降至检测下限以下（<0.2 ng/ml）的比例为63%，而单用adt组为18%；
psa进一步降至<0.02 ng/ml的比例为43%，对照组仅为7.8% [2]。
也就是说，将近一半患者的psa下降到极低水平。而且，无论基线psa高低，这种深度下降都能观察到 [2]。
按治疗组和基线 psa 亚组分层，psa变化情况
更重要的是，这种深度psa反应与临床结局相关。达到这一水平的患者，其后续影像学进展风险更低，总生存时间更长，进入crpc阶段的时间也更晚 [2]。因此，psa的显著下降并不仅仅是实验室数据，而是与真实获益相对应。
03
从阻断到降解
达罗他胺、阿帕他胺（apalutamide）和恩杂鲁胺（enzalutamide）已经代表了当前二代ar阻断治疗的核心力量。但肿瘤细胞具备持续进化能力，耐药问题仍然不可避免。围绕ar通路，研究正在向更深层推进 [3]。
一种思路是从源头减少激素生成，例如cyp11a1抑制剂opevesostat（mk-5684），通过抑制类固醇激素合成关键步骤，进一步降低雄激素及其前体生成。
另一种方向是protac技术开发的ar降解剂，例如bavdegalutamide（arv-110）和arv-766。这类药物的目标不是简单抑制ar活性，而是直接促进ar蛋白降解，从而在细胞层面减少受体数量。
如果未来这些策略获得验证，ar通路的控制深度还可能进一步提升。
04
总结
达罗他胺的重要意义在于，它将强效ar抑制提前应用于转移性激素敏感性前列腺癌阶段，通过更彻底地压制信号通路，带来生存获益、延缓crpc发生，并显著提高深度psa反应率。
前列腺癌依然具有较强的生物学适应性，但治疗策略正在不断细化。从adt，到二代ar抑制剂，再到正在探索的ar降解剂和上游酶抑制剂，治疗层级在逐步推进。
这也意味着，前列腺癌被长期控制的可能性正在增加，向可管理的慢性疾病方向发展。
参考文献
[1] zhang f, et al. assessing the efficacy of darolutamide in metastatic hormone-sensitive prostate cancer based on subgroup meta-analysis and reconstructed individual patient data. discov oncol. 2025;16(1):2041.
[2] saad f, et al. a deep prostate-specific antigen response to darolutamide plus androgen deprivation therapy is associated with better clinical outcomes in the phase 3 aranote trial in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. eur urol oncol. 2025;8(5):1321-1332.
[3] bernard-tessier a, et al. the future of androgen receptor targeting in prostate cancer: third-generation inhibitors and beyond. ther adv med oncol. 2025;17:17588359251379416.
