树突状细胞，就是这样舍生取义的游侠。
如果说癌症是细胞战争，向前线输送抗肿瘤免疫细胞大军，尤为关键。担负训练新兵使命的是一群侠客，他们历经千难万险，把战场的讯息及时带回后方的兵营，训练出能浴血奋战的抗肿瘤战士。
但是，烽火连三月，游侠罕至。到底发生了什么？
2025年6月25日，西湖大学医学院周挺课题组在nature 杂志发表论文，揭示了树突状细胞在组织间隙迁移过程中被肿瘤微环境抑制的全新机制，发现pde5/cgmp 作为一条重要信号轴调控树突状细胞的迁移能力，并提出利用pde5抑制剂——西地那非——以恢复树突状细胞的自身迁移、以及激活t细胞的能力。这或是一种新型肿瘤免疫治疗策略。
论文地址
www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9
肿瘤前哨淋巴结的荧光成像，树突细胞和t/b细胞星罗交织，宛如梵高的星空。周挺团队希望他们的工作，能够重塑被肿瘤进展破坏的星空，让免疫细胞各司其职
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树突状细胞因其具有独特的树突状形态而闻名，这种外形便于它们在组织间行动和抓取抗原。
1973年，生物学家拉尔夫·斯坦曼最早发现了它。2011年，斯坦曼因对树突状细胞的研究被授予诺贝尔生理学或医学奖，遗憾的是，他在颁奖典礼前三天因胰腺癌去世。
树突状细胞和癌症免疫息息相关。在肿瘤与免疫系统的长期博弈中，肿瘤微环境内不断上演着免疫细胞与肿瘤细胞的攻防战。树突状细胞作为免疫系统的“情报员”，负责将肿瘤抗原信息传递至引流淋巴结，激活t细胞发起攻击。
树突状细胞示意图（ 图源：science photo library）
2021年6月，周挺博士结束了在耶鲁大学的博士后训练，加入西湖大学。树突状细胞成为了他最初研究计划的重要一环。
当时，基于t细胞免疫检查点研发的抗癌药物，已经革命性地提升了免疫治疗，但局限性仍然显著。树突状细胞作为肿瘤免疫循环中的重要一员，能否为后免疫检查点时代提供新的思路？
“对于我们年轻pi来说，你得知道，什么是重要的科学问题。”周挺在播客里说。
这个年轻的团队猜想，既然树突状细胞是最主要且最重要的能够激活初始t细胞的抗原提呈细胞，和t细胞的关系如此密切，它在癌症中会如何表现？
果不其然，研究团队通过分析人类胰腺癌、乳腺癌和结直肠癌患者的样本中发现，随着肿瘤进展，引流淋巴结中成熟的树突状细胞数量显著减少。这一现象在小鼠模型中同样得到了验证。
司马迁所期待的“言必信、行必果、诺必诚”般的游侠，在对抗癌症的后方兵营中几乎销声匿迹。
树突状细胞的工作模式--t细胞的“启蒙老师”
周挺团队的汤海潮同学，勇敢地开始了一项艰巨的任务，使用无差别的全基因组编辑筛选方法来搜寻游侠们消失的原因。这种方法她没有做过，全世界也没有人做到过。
理论上，我们可以对关键的目标基因位点进行高通量的修改，并设计实验，看看到底是哪些基因在树突状细胞从肿瘤组织到引流淋巴结中起到了关键作用。
但没那么简单。
别忘了树突状细胞是免疫细胞，基因编辑需要借助病毒载体介导进入细胞，这种外源性的“入侵”，都会对树突状细胞产生巨大扰动，影响实验结果。
周挺（左）和该论文两位第一作者汤海潮（中）韦宗仿（右）
怎么办？那就趁着树突状细胞还没成熟时，就修改它的基因。树突状细胞起源于骨髓中的造血干细胞。周挺团队从小鼠骨髓中采集树突状细胞的前体细胞，并进行高通量的全基因组crispr编辑。
然后，成批的经过随机基因编辑的树突状细胞，再移植到小鼠的肿瘤部位。接下来就是等待，看哪些树突状细胞能够来到引流淋巴结。最后，对这些来到终点的树突状细胞进行基因测序，也许就可以看出端倪。
筛选结果中， 磷酸二酯酶家族成员pde5脱颖而出，成为最显著的调节因子。功能验证证实，敲除pde5显著增强树突状细胞进入引流淋巴结。pde5的功能是降解环磷酸鸟苷（cgmp），而cgmp早在数十年前就在阿米巴虫中被发现是调节变形迁移行为的重要信号分子。
cgmp可以促进迁徙能力，而pde5负责降解cgmp，无异于一个刹车。
阿米巴虫作为单细胞生物，也叫称变形虫，源自希腊语“amoibe”，意思是“变化”。阿米巴原虫通过伸长或收缩伪足不断改变自身形状，借此进行运动及进食，这种运动方式称为阿米巴样运动。
周挺团队的韦宗仿同学同样开启了一项实验室从没做过的艰难实验，利用胶原凝胶模型模拟和追踪树突状细胞在三维组织内的迁移。进一步，她和章永登实验室的成员一起，通过纳米级超分辨成像，发现cgmp通过增强肌球蛋白ii（myosin-ii）活性，提升了树突状细胞骨架的收缩能力，从而加速细胞运动。进一步的信号通路分析表明，该过程和阿米巴虫运动的分子机制十分接近。
这是让团队最兴奋的一点——低等单细胞阿米巴虫和高等哺乳动物树突状细胞千差万别，但他们却共享了共通的cgmp调节变形迁移的分子生物学机制，彼此遥相呼应。
单个树突状细胞超分辨成像，在cgmp作用下奋力变形移动，每一个亮点代表着增强的肌球蛋白活性
但接下来，研究团队继续遭遇谜团。
尽管明确了pde5的抑制可以增强树突状细胞的迁徙，他们没有在小鼠的肿瘤组织的树突状细胞里，没有检测到明显的pde5的变化，不管是早期肿瘤，还是晚期肿瘤。那到底是什么抑制了树突状细胞？
困苦中的研究团队不得不猜想，既然有“刹车”，那有没有“油门”？也许是肿瘤抑制了树突状细胞的运动“油门”？果然，问题出在cgmp的上游合成酶——可溶性鸟苷酸环化酶（sgc）——在晚期肿瘤中被显著下调，导致cgmp合成能力降低。
至此，一条更完整的逻辑链条才被构建完成：
一氧化氮可以促进sgc活性，但在肿瘤微环境中，一氧化氮十分稀少，这会进一步抑制进展sgc活性，导致cgmp不足，进而导致树突状细胞迁移能力减退，最终削弱肿瘤免疫循环。
成熟的树突状细胞大致的直径在几微米，如果考虑到它从肿瘤到淋巴结需要穿行的距离，换算下来，相当于一个人类要跑长则几十公里、短则几公里的长跑。
这对“体力”是极端的考验，尤其是已经在肿瘤微环境中，被抑制住sgc的树突状细胞，无力前行。
既然敲除pde5的树突状细胞，纷纷进入引流淋巴结，也就是说，拆掉这个刹车，可以相当程度挽回它们的移动能力。那有没有别的临床可用的办法来达到同样的效果？
通过文献检索发现，pde5的抑制剂几乎是现成的——西地那非。研究团队的试验表明，西地那非可以显著提升树突细胞的组织间隙迁移能力，恢复树突细胞在晚期荷瘤小鼠引流淋巴结中的数量，并增强肿瘤特异性t细胞应答，从而有效控制肿瘤生长。更重要的是，西地那非与pd-1抗体联用，展现出强烈的协同效应。
西地那非的商品名叫“万艾可”，因其可抑制cgmp降解、增强血管扩张而被熟知，被广泛用于治疗男性勃起功能障碍。团队检索文献发现，西地那非在历史上已经被发现具有一定的抗肿瘤功效，但一直被认为是通过诱导肿瘤细胞凋亡而产生的作用。本研究首次意外地发现了西地那非的免疫学机制，同时，也为人们重新使用西地那非作为免疫治疗药物开启了新的理论基础。
周挺说，面对复杂狡猾的肿瘤，我们的免疫治疗武器库依然不算充足，而这项研究，希望为机制研究以及临床应用提供一些新的思考。
周挺实验室合影
西湖大学周挺研究员为本研究通讯作者，博士生汤海潮和韦宗仿为共同第一作者。西湖大学章永登课题组为本研究提供了树突细胞超分辨成像，北京协和医院吴焕文团队和西湖大学附属杭州市第一人民医院夏冰团队提供了临床样本，西湖大学李旭课题组鉴定了cgmp结合蛋白，上海交大医学院florent ginhoux和刘兆远课题组提供了树突细胞相关小鼠品系。感谢西湖大学动物中心、成像平台、流式平台、质谱平台等多个平台的技术支持。本研究获得了西湖实验室、西湖大学、西湖教育基金会、科技部国家自然科学基金委以及浙江省的相关经费支持。
西湖大学周挺实验室欢迎优秀的博士生和博士后申请。我们坚持追问重要的科学问题，坚持做有意义、扎实完整的、从机制到疾病的全链条研究。你无需一开始就拥有完整的免疫学背景，我们更看重你对未知世界的好奇心、对科研的敬畏感，以及想要做成点事的进取心。我们承诺为每一位成员提供系统训练、科研自由和未来职业发展上的支持。我们珍视每一位实验室成员的成长。期待与优秀的你一同开启一段充满挑战与收获的科研旅程。
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