攻坚克难！厦门大学李博安/郭慧玲等合作发现“最毒乳腺癌”治疗新策略

近日，厦门大学李博安、郭慧玲及昆明医科大学zhang rui共同通讯在advanced science 在线发表题为“loss of ovol2 in triple-negative breast cancer promotes fatty acid oxidation fueling stemness characteristics”的研究论文，该研究发现tnbc中转录因子ovol2的表达降低。ovol2的缺失促进脂肪酸氧化（fao），提供更多能量和nadph维持细胞干性特征，包括肿瘤组织形成能力和肿瘤增殖。研究结果表明，靶向jak/stat3通路和fao是治疗ovol2缺陷型tnbc的一种有效策略。

三阴性乳腺癌（tnbc）缺乏雌激素受体（er）、孕激素受体（pr）和人表皮生长因子受体2（her2），是最具侵袭性的亚型，占所有乳腺癌病例的10-20%。tnbc的高干性特征促进癌症快速生长和远端转移。由于缺乏er、pr和her2受体，传统的激素靶向疗法和her2靶向疗法对三阴性乳腺癌的治疗效果较差。化疗虽然是主要选择方式，但效果有限。因此，开发新的tnbc治疗策略至关重要。

脂肪酸β-氧化（fao）在癌细胞代谢中起着至关重要的作用，提供维持细胞快速生长和肿瘤进展所必需的大量能量。此外，fao大量产生nadph等抗氧化剂，可促进肿瘤细胞的存活。fao在癌症进展、化疗耐药性和维持癌症干细胞（cscs）方面的作用引起了广泛关注，抑制fao是一种治疗乳腺癌的潜在方法。然而，仍不清楚fao在三阴性乳腺癌中的具体作用机制。

研究进展

在实验中eto治疗可以减少肿瘤细胞的球形形成，所以研究人员推断抑制fao可能是预防肿瘤发生的理想策略。临床上用于抗心绞痛治疗的cpt1抑制剂哌克昔林被用于给pyvt-ovol2wt和pyvt-ovol2ko小鼠注射，在肿瘤可触及后连续治疗21天。与wt小鼠相比，哌克昔林治疗显著改善了ovol2缺陷小鼠的总体生存情况。此外，哌克昔林通过灌胃在体内抑制fao，减少了ovol2ko肿瘤细胞的球形形成。缺乏ovol2的肿瘤细胞具有更高的肿瘤发生能力，这种能力被哌克昔林治疗有效抑制。本研究结果表明，ovol2缺失通过调节fao促进mmtv-pyvt小鼠的肿瘤发生，从而表明fao抑制剂在乳腺癌治疗中的潜在临床价值。

此外，研究人员还观察了哌克昔林对小鼠原发性乳腺肿瘤生长的影响。在哌克昔林治疗后，pyvt-ovol2ko肿瘤的生长显著低于pbs处理组。对转移灶的成像和定量分析显示，在哌克昔林治疗后，pyvt-ovol2ko小鼠的肺转移显著减少。免疫组化染色显示，哌克昔林抑制了ovol2缺失肿瘤中观察到的细胞增殖和转化，其程度与对照组肿瘤相比有所降低。

同样，在体内，研究人员旨在验证jak/stat通路是ovol2的关键下游靶点。jak1抑制剂乌帕替尼(upa)的使用大大减弱了由ovol2缺乏诱导的致瘤性促进。

这些发现清楚地表明，在ovol2缺乏的小鼠中，fao和jak/stat3通路对乳腺肿瘤进展的要求。此外，这些结果提供了令人信服的证据，证明ovol2的缺失激活了jak/stat3通路并增强了fao，从而使肿瘤对哌克昔林或乌帕替尼治疗更敏感。这表明，靶向fao或jak/stat途径是治疗ovol2缺陷tnbc的一种有希望的治疗策略。

研究结论

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。