作者简介
韩宝惠 教授
教授，博士生导师，主任医师
上海市胸科医院呼吸内科名誉主任
上海领军人才，上海市优秀学科带头人，国务院特殊津贴获得者
CSCO血管靶向专委会前任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
亚太生物免疫学会肿瘤分会主任委员
中华肺癌学院执行院长
上海市医师协会呼吸内科医师分会副会长
2022年度非小细胞肺癌靶向治疗进展
韩宝惠
（上海市胸科医院，呼吸内科，上海，200030）
通讯作者：韩宝惠
E-mail：[email protected]
摘要：肺癌是最常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌约占肺癌总数的75%左右，多数患者在诊断时已经出现转移而无法手术。随着对肺癌分子生物学行为理解的加深，针对性的靶向治疗药物的应用不仅改善了患者预后，同时提高了患者生活质量，因此，成为这部分患者的一线标准治疗。本综述系统盘点了2022年非小细胞肺癌靶向治疗领域的进展。
关键词：非小细胞肺癌；靶向治疗；2022年
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的靶向治疗是现代肿瘤精准治疗的代表，针对不同驱动突变给予的靶向治疗药物，不仅大大提高了患者的生存时间，同时提高了患者的生活质量。
2022年，肺癌靶向治疗领域继续取得重要进展。总体而言，集中体现在以下几个方面：
首先，罕见及难治靶点的药物研发继续蓬勃发展。由于肺癌患者人口基数较大，即使较低的突变比例仍然代表了较大的患病群体，在EGFR/ALK等传统经典通路竞争呈现白热化的背景下，少见/难治突变的药物研发成为一个重要的方向，包括EGFR插入突变、HER-2突变、RET融合等均有重要研究进展；
其次，耐药后治疗模式的建立仍在探索。不管是基于机制的靶向药物，还是基于新理论的其他治疗方式，均有相关探索且取得了有前景的数据；
第三，民族企业药物研发继续蓬勃发展。这一点在EGFR通路体现的尤其明显，目前，已经有多款三代EGFR-TKI陆续公布了其一线及后线的疗效及安全性数据，有望在不久的将来为这部分患者的治疗带来新的选择。
最后，抗体药物偶联物发展火热，有望开辟肺癌诊疗新赛道。总体而言，相关循证医学数据的公布为临床诊疗策略的优化提供了更加充分的依据。
一、罕见靶点的艰辛探索
研发针对罕见及难治靶点的高效、低毒的靶向药物，一直代表了未被满足的临床需求。从2020年开始，针对罕见/难治靶点的药物研发陆续取得突破和进展，今年在这一领域中，多项研究数据的公布有望为患者的治疗提供新的治疗选择。
1、HER-2通路
尽管与EGFR通路属于同一家族，但HER-2通路的药物研发进展远远落后于EGFR通路，且疗效较EGFR通路更为逊色。
今年1月，JCO杂志公布了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合多西他赛治疗HER-2突变NSCLC患者的疗效及安全性数据[1]。在这项开放标签、II期临床研究中，研究者纳入了携带HER-2第20外显子点突变及插入突变患者，且患者既往至少接受过一种铂类药物治疗后出现疾病进展。最终，共计45例患者入组，既往接受过一线、二线及三线治疗的患者，占比分别为74%、22%和4%。全组患者ORR为29%，DCR为58%，中位PFS为6.8个月，中位OS为17.6个月，脑转移的存在显著影响患者疗效。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为14.3%和35.5%。这一组合的安全性问题需要重视，研究中，全组患者的3度及以上不良反应发生率达到64%，最常见的3度及以上治疗相关不良反应为中性粒细胞下降33%。
2、KRAS G12C突变
AMG-510相关临床研究数据的发布终结了KRAS G12C不可成药的历史，并由此拉开了后续一系列该领域化合物的竞争。今年2月，JCO杂志公布了第二款针对KRASG12C突变的药物——Adagrasib (MRTX849)治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效及安全性[2]。研究以150mg，口服，每日一次作为起始给药剂量，并最终推荐600 mg口服，每日两次为最终的给药剂量。20例接受推荐剂量的患者中，有16例NSCLC患者，其中，15例可进行疗效评估，患者的ORR为53.3%，中位DOR为16.4个月，中位PFS为11.1个月，12个月的PFS率达到50%，中位OS未达到，12个月的OS率为66.7%。
3、EGFR第20外显子插入突变
今年5月，Cancer Discovery杂志发表了国产化合物——DZD9008治疗这部分患者的疗效及安全性数据[3]。基于前期的研究数据，该药的最大耐受剂量为400 mg，口服，每日一次，接受≥100 mg治疗的患者，ORR为41.1%，在接受200 mg或300 mg治疗的患者群体中，ORR分别为45.5%和48.4%，显示了较好的疗效及安全性。
另外一个治疗策略——三代药物加量今年也公布了相关研究数据[4]。结果显示，25例患者入组接受奥希替尼160 mg，每日一次的药物治疗后，ORR为28%，一线或后线接受这一治疗策略，患者的疗效并无区别，ORR分别为31%和25%，P=0.464。中位PFS为6.8个月，中位OS为15.2个月，C-螺旋区或环状区的疗效无明显区别。
4、RET融合
今年9月，Selpercatinib公布了其治疗RET融合阳性NSCLC患者的长期及更大样本的研究数据[5]。结果显示，69例初治患者中，独立评审委员会评估的ORR为84%，中位PFS为22.0个月，中位OS未达到；247例经治患者，ORR为61%，中位PFS为24.7个月，中位OS未达到。Selpercatinib展示了良好的入颅脑的效果，106例基线有脑转移的患者，中位PFS为19.4个月，26例有可测量病灶的患者，ORR为85%，3度及以上全因不良反应发生率为71.9%。
另外一款针对RET融合的特异性抑制剂——普拉替尼，同样有相关数据的更新[6]。在这项研究中，计281例携带RET融合的NSCLC患者入组，初治和经治患者的ORR分别为72%和59%，中位PFS分别为13.0个月和16.5个月。中位响应持续时间分别为未达到和22.3个月。
两款药物为RET融合的NSCLC患者一线及后线治疗带来了非常重要的治疗选择。
二、经典突变的靶向治疗
1、EGFR通路
除了奥希替尼外，今年，3款第三代EGFR-TKI陆续公布了一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性数据。AENEAS研究中[7]，阿美替尼组和吉非替尼治疗初治晚期且携带19del或21L858R突变的患者，中位PFS分别为19.3个月和9.9个月，HR=0.46，P＜0.0001；1年PFS率分别为69.5%和46.3%，2年PFS率分别为32.5%和12.9%，3度及以上不良反应发生率分别为36.4%和35.8%。伏美替尼一线治疗EGFR突变的相关数据显示[8]，伏美替尼一线治疗携带19del或21L858R突变的患者，展示了更好的疗效。独立评审委员会评估的中位PFS分别为20.8个月和11.1个月，HR=0.44 (95%CI：0.34–0.58; P<0.0001)。有脑转移的患者，HR=0.50；无脑转移的患者，HR=0.42；携带19del的患者，HR=0.35；携带21L858R的患者，HR=0.54。
Nazartinib是一款新型三代靶向治疗药物，其II期推荐给药剂量为150 mg，口服，每日一次。一线应用的临床研究数据显示，中位PFS和中位OS分别为18个月和未达到[9]。但需要注意的是，该研究为单臂临床研究，样本含量仅为45例。
尽管在一线单药领域不断取得新的进展，但是在一线联合领域，三代药物却频繁遭遇滑铁卢。今年6月发表的一项随机对照研究显示，在奥希替尼单药的基础上进一步联合贝伐珠单抗未能给患者带来进一步获益[10]。两组中位PFS分别为20.2个月和22.1个月，HR=0.86，P=0.21。12个月PFS率分别为63.7%和73.8%，24个月PFS率分别为44.5%和49.8%，差异均无统计学意义。而NEJ-009研究5年随访数据的公布[11]，同样给联合治疗带来了一些不确定性。两组更新后的PFS2分别为18.0个月和20.9个月，HR=0.77，P=0.027，单药组和联合组的中位OS分别为38.5个月和49.0个月，HR=0.822，P=0.127，5年OS率分别为34%和39%。
后线治疗继发性T790M突变领域，国产药物持续高奏凯歌，多款三代靶向治疗药物公布了关键II期临床研究数据。Limertinib是一款针对EGFR通路的三代TKI类药物[12]，其推荐给药剂量为160mg，口服，每日两次，IIb期扩大队列研究显示，经过中位10.4个月的随访，独立评审委员会评估的ORR为68.8%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为11.0个月，91.7%的患者均出现瘤体缩小。颅内ORR为56.1%，DCR为100%，颅内中位PFS为10.6个月。3度及以上不良反应发生率为49.8%。另一款药物——贝福替尼同样可能给患者提供新的选择[13]。该研究置了动态爬坡(75mg口服1周期，可耐受后进一步爬坡至100mg)。73.1% ( 212/290 ) 的患者顺利爬坡至100mg进行后续的治疗。数据分析时，近1/3(29.7%)的患者仍然在接受治疗。独立评审委员会评估的ORR和中位PFS分别为67.6%和16.6个月，基线有脑转移和无脑转移的患者，接受贝福替尼治疗的ORR分别为68.6%和67.0%。
今年2月，JTO杂志发表了奥希替尼联合度伐单抗在EGFR突变患者中的疗效及安全性[14]。结果。与一代EGFR-TKI类似，这一组合展示了较大的安全性问题而被提前终止。研究基于患者既往治疗状况分为队列A (TKI类药物治疗进展)及队列B (初治的患者)，结果发现，队列A和队列B分别有48%和82%的患者出现3度及以上不良反应。合并分析发现，两组有35%的患者出现间质性肺疾病相关的不良反应。队列A的ORR为43.5%，中位响应持续时间20.4个月；队列B的ORR为82%，DCR为100%，中位PFS为9.0个月。基于观察到的安全性问题，研究被提前终止。
一代 / 二代药物的交替应用则给了临床一些新的启示。体外研究发现，同时接受二代及三代药物治疗的细胞株中，并未出现C797S突变及T790M突变，这提示两者的轮换治疗可能延长患者耐药。但是，从临床研究数据看，似乎还需要更多支持[15]。在一项前瞻性、单臂、II期临床研究中，研究者给予患者80mg，口服，每日一次的奥希替尼治疗，8周以后改为阿法替尼20mg，口服，每日一次，每8周轮替的治疗。但是，研究以微弱劣势错失了主要研究终点。首次数据分析时，中位随访时间14.5个月，30.4%的患者出现终点事件，12个月PFS率为70.2%，60%的置信区间下限为63.9%，虽然与主要研究终点64%非常接近，但研究错失了主要研究终点。第二次锁库时，全组中位随访时间为25.7个月，中位PFS达到21.3个月。
术后辅助治疗领域，今年EVAN研究公布了长期随访数据。结果发现，靶向治疗和化疗组的中位OS分别为84.2个月和61.1个月，5年OS率分别为84.8%和51.1%，HR=0.373 (ITT人群)和0.375(PP人群)，从而为术后辅助治疗提供了额外的循证医学依据[16]。
2、ALK融合通路
目前，ALK通路的治疗最为成熟，患者预后最佳，药物研发同样最为激烈。今年，几款药物陆续公布了中国人群的相关研究数据及转化医学的研究成果。今年3月，Clinical Cancer Research杂志公布了ALEX研究中的伴随研究成果——cf-DNA水平与ALK阳性患者的预后[17]。在276例肿瘤标志物可评估的患者中，平均cf-DNA水平为11.53ng/ml，小于平均水平的患者，两组中位PFS分别为未达到和14.8个月，HR=0.38；大于平均水平组，两组中位PFS分别为14.8个月和8.6个月，HR=0.43。在阿来替尼组，cf-DNA升高可导致疾病进展风险提高1.94倍，而在克唑替尼组则提高2.1倍。展示了基于cf-DNA动态判断患者预后的可能。除此之外，阿来替尼还进行了相关联合治疗的探索，并与今年3月发表于ESMO Open杂志[18]。研究主要目的是探索阿来替尼与贝伐珠单抗的合适给药剂量。结果发现，阿来替尼600mg，口服，每日两次联合贝伐珠单抗，15mg/kg，每3周治疗一次并未出现剂量限制性毒性。11例患者的ORR和DCR分别为81.8%和100%。
此外，部分III期临床研究公布了长期随访数据。今年7月，ESMO Open杂志公布了J-ALEX研究的长期随访数据[19]。结果显示，两组的中位OS均未达到，HR=1.03，P=0.91，两组5年OS率分别为60.9%和64.1%。
三、耐药后的模式探索
如何在标准TKI耐药后的患者中建立新的治疗策略，是近几年临床研究的一个重要方向。年初，Cancer Discovery发表的一项I期临床研究探索了针对HER-3的抗体偶联药物Patritumab Deruxtecan在EGFR-TKI耐药的患者中的疗效及安全性[20]。研究在爬坡阶段纳入36例患者，剂量包括3.2 mg/kg (n=4)，4.8 mg/kg (n=15)，5.6 mg/kg (n=12)，和6.4 mg/kg (n=5)。在剂量爬坡阶段的36例患者中，5例患者出现了剂量限制性毒性，包括5.6 mg/kg组出现1例3度粒细胞缺乏性发热及4度血小板降低；4.8 mg/kg组1例3度中性粒细胞下降4度血小板降低及白细胞下降6.4 mg/kg组出现3例4度血小板降低。基于爬坡数据，后续推荐给药剂量为5.6 mg/kg，Q3W。后续的队列扩展分为3个独立的队列，其中，队列1纳入了45例EGFR基因突变且既往接受TKI类药物及铂类药物耐药后进展的患者，并接受推荐剂量的药物治疗。尽管在这部分患者中展示了较为难治的特性，包括：多线治疗(既往中位治疗线数为4线)、脑转移比例高(53%的患者在入组时有稳定的脑转移)，89%的患者既往接受过奥希替尼治疗、80%的患者既往接受过铂类药物为基础的治疗、78%的患者基于组织或外周血发现了已知的与EGFR-TKI耐药有关的基因突变，但是患者仍然展示了一定的疗效。在随访10.2个月的时候，独立评审委员会评估的ORR为39%，中位DOR为6.9个月，即使在有脑转移的患者中，ORR也达到了32%，全组患者中位PFS和OS分别为8.2个月和未达到。
在HER-2突变等领域，以DS-8201为代表的抗体药物偶联物展示了一定的效果。在一项开放标签、双队列、II期临床研究中[21]，研究者纳入91例HER-2突变的NSCLC患者，中位治疗线数为2线，全组患者ORR为55%，92%的患者评估为稳定且瘤体出现不同程度的缩小，中位PFS为8.2个月。中位OS为17.8个月。33例基线存在中枢神经系统转移的患者，中位PFS和OS分别为7.1个月和13.8个月。
抗体偶联药物极有可能代表了肺癌药物研发的下一个重要方向，尤其是在难治突变、药物耐药等领域非常具有应用前景。但是，需要注意治疗所带来的较高的间质性肺改变发生率、连接子不够稳定，在血液中提前裂解以至于药物不能稳定、精准递送及抗体-药物比例偏低等问题，这些问题均是需要在进行下一代抗体偶联药物研发过程中需要克服的问题。
小
结
尽管今年的靶向治疗总体上取得了一定的进展，但是仍然有很多问题需要解决：
首先，包括KRAS G12C、EGFR第20外显子插入突变等领域的靶向治疗尚处于起步阶段，靶向药物的ORR普遍在50%以内，PFS在6个月左右，与EGFR经典突变、ALK通路等靶向药物的疗效相比，还存在很大的提升空间，同时，部分药物较大的不良反应也有可能限制其在临床的广泛应用，而针对这些少见突变的耐药机制的研究，目前基本处于空白状态；同时，对于靶向药物耐药后的标准治疗策略，虽然已经有了部分循证医学证据，但相应的诊疗路径尚未建立；最后，如何将靶向及免疫治疗进行再精准，阐述差异化药物响应的分子机制，使不同的患者接受个体化的靶向药物治疗，有待于进一步研究。
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编辑｜叶文洁
责编｜高健康
审核｜叶文洁
来源：肿瘤界微信公众号
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