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卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，起病隐匿，众多患者就诊时便已处于疾病的晚期，主要的治疗手段为手术与以铂类、紫杉醇为主的联合化疗。
虽然初期疗效尚可，但随着治疗的深入，化疗的耐药性便逐渐显现出来，70%患者在2~3年内复发，生存率显著降低，好在近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂亮相卵巢癌，为广大患友带来了新的治疗希望[1]。
图片来源：摄图网
不过欣喜之余，不少患友也对其充满了疑虑，这不最近就有一位患友在后台向我们表达了自己的担忧：“听说，使用PARP抑制剂后若再接受化疗，治疗的敏感性会下降，甚至会对化疗出现耐药，这是真的吗？”要想回答这个问题，我们必须先弄懂PARP抑制剂是什么。
01、PARP抑制剂是什么？是如何治疗卵巢癌的？
我们都知道，我们机体内的所有细胞（包括癌细胞）如若自身DNA出现了损伤，并且得不到有效的修复，最终都会走向凋亡，而PARP抑制剂其实就是一款具有抑制癌细胞DNA修复能力的药物，那么它是如何治疗卵巢癌的呢？我们还得从BRCA1/2基因说起。
乳腺癌易感基因（BRCA1/2）是重要的抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面具有重要作用，而BRCA1/2突变则会抑制细胞DNA受损后正常修复的能力，最终导致细胞癌变。不过好在除了BRCA1/2，在推动细胞DNA修复的过程中，PARP也占据着一席之地，虽然修复的途径与前者不甚相同，但却能补上BRCA1/2失职的漏洞，保证细胞的正常发育，但这却也在无形中给了癌细胞可乘之机，使之在一个DNA修复路径受损的情况下还能完好地存活[1-2]。
正常细胞与BRCA突变细胞DNA受损的修复过程[3]
因此，想要切断癌细胞的所有退路，就必须把癌细胞PARP修复DNA的功能也破坏掉，而PARP抑制剂就是一个很好的选择，能够对癌细胞修复DNA损伤的能力进行毁灭性打击，使其得不到有效修复，从而促进癌细胞的凋亡，这种杀灭癌细胞的机制被称为“合成致死”[3]。
加入PARP抑制剂后正常细胞与BRCA突变细胞DNA受损的修复过程[3]
需要注意的是，正常细胞由于不存在BRCA1/2突变，因此即使PARP抑制剂破坏了PARP修复DNA的功能，仍有BRCA1/2这条修复路径可以走，所以并不会走向凋亡[3]。
02、使用PARP抑制剂后，再接受化疗会耐药吗？
目前尚无研究支持“使用PARP抑制剂后再接受化疗会耐药”这一说法。
研究表明，PARP基因对辐射、化疗药物等因素导致的DNA损伤异常敏感，能够迅速调动机体的各项功能对其展开修复，这样便大大削弱了化疗的敏感性，而使PARP基因“沉默”或合理使用PARP抑制剂便能够有效提升卵巢癌耐药细胞对顺铂药物的化疗敏感性，避免化疗耐药的发生，提高化疗药物的抗肿瘤活性，因此使用PARP抑制剂后，再接受化疗并不会出现耐药[4]。
其次，《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（2022版）》提到，PARP抑制剂的药物毒性反应总体上低于化疗药物，目前主要用于卵巢癌治疗缓解后的维持治疗及复发性卵巢癌患者的后线治疗，同时亦可作为“去化疗”治疗药物用于BRCA1/2突变和/或同源重组缺陷阳性的卵巢癌患者[1]。
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此外，目前上市的PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利等）单药治疗对铂类化疗药物耐药及难治性BRCA1/2突变或存在同源重组缺陷卵巢癌患者均表现出了较好的疗效，同时，多项PARP抑制剂与其他化疗药物联合治疗卵巢癌的临床试验也正在进行中，期待未来新的临床数据出炉给我们以惊喜[5]。
END
总而言之，在卵巢癌的治疗过程中，化疗药物的使用的确有效延长了患者的生存期，提高了治疗的预后效果，但化疗耐药的出现却让癌细胞再一次抓住了可乘之机，给患者的后续治疗带来了严峻后果。
不过好在PARP抑制剂后来居上，自带“合成致死”的抗肿瘤光环，一举改变了卵巢癌的治疗模式，显著延长了患者的生存期，给患友们带来了新的治疗希望，期待其在今后的联合治疗中能够再度收获鼓舞人心的临床数据。
责任编辑：妇科肿瘤互助君
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