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前言：2022年11月5日至7日，AHA 2022以线上+线下的方式在芝加哥如期举行。其中特色研究板块“降脂治疗的现在和未来”专场中汇集了多项血脂领域新型药物的临床研究成果，包括ORION-3研究（PCSK9 siRNA药物Inclisiran）、ARCHES-2研究（ANGPTL3 siRNA药物ARO-ANG3）和SHASTA-2研究（APOC3 siRNA药物ARO-APOC3）。
Inclisiran作为全球首个小干扰RNA（siRNA）降脂药物，能够通过RNA干扰机制在表达水平阻断肝脏前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）蛋白的合成，从而上调肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，降低循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。既往已有多个全球多中心III期降脂研究ORION-9、ORION-10、ORION-11发表，其结果充分证实了：在18个月研究期间，Inclisiran仅需一年两针，即可实现强效、长久、平稳的LDL-C降低，降幅可达50%以上[1-3]。然而作为全新机制的小干扰RNA药物，Inclisiran的长期安全性仍需临床数据支持。ORION-3研究便是基于2期ORION-1研究，在原有52家中心382例患者基础上，进行为期4年的开放标签延长试验，以探究Inclisiran长期的疗效及安全性。
ORION-3 ：Inclisiran持久稳定
降低LDL-C，安全性良好
ORION-3研究作为一项多中心、开放标签的延长试验，共纳入382例已经完成2期ORION-1研究的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD等危患者，分为 ① Inclisiran治疗组（Inclisiran-only arm，N=290），来自原ORION-1研究中的inclisiran治疗组，继续接受额外4年的inclisiran治疗；② 换药组（switching arm，N=92），来自原ORION-1研究中的安慰剂组，先接受1年依洛尤单抗治疗，然后换药接受Inclisiran治疗。
研究主要终点为第210天，Inclisiran治疗组LDL-C较ORION-1基线的变化百分比。次要终点为Inclisiran治疗组LDL-C、PCSK9及其他血脂指标较ORION-1基线随时间的变化百分比和变化绝对值。探索性终点为换药组的疗效及安全性[4,5]。
图1 ORION-3研究设计
ORION-3研究最终共有233例（80.3%）患者完成长达4年的随访，平均年龄为63.3岁，其中50.0%为≥65岁。ORION-1基线的平均LDL-C为128.9mg/dL（3.33mmol/L）[5]。
Inclisiran治疗组（Inclisiran-only arm）结果显示：第210天时，LDL-C较ORION-1基线降幅为47.5% (95%CI：-50.7，-44.3；p＜0.0001) 。整个4年研究期间，LDL-C较ORION-1基线平均降幅为44.2%，且该降幅持久稳定；PCSK9平均降幅为−62.2%至−77.8%。换药组（switching arm）结果显示：LDL-C较ORION-1基线平均降幅为45.3%[5]。
ORION-3安全性分析显示：整个4年研究期间，Inclisiran总体安全耐受性良好，未发现新的不良反应。主要药物相关不良事件为注射部位反应，均为轻中度且自限性[5]。
图2 ORION-3研究 Inclisiran治疗组LDL-C降幅
然而，能够在长期研究中实现如此稳定的临床疗效和良好的安全耐受性，与Inclisiran作为新一类小干扰RNA药物所独有的RNA干扰机制和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统脱不开关系。
RNA干扰：诺奖发现，
精准调控基因表达
Inclisiran作为一类小干扰RNA药物，其作用机制便是利用了体内天然的RNA干扰现象。RNA干扰（RNA interference）在1998年由美国科学家Andrew Fire和 Craig Mello所发现，两人在2006年荣获诺贝尔生理学或医学奖，开启了小干扰RNA药物的新纪元[6]。
简单来说，RNA干扰是一套生物体内天然存在、“师夷长技以制夷”的机制，即外源的双链RNA能够特异性地诱导细胞内与之配对的mRNA的降解[7-8]。小干扰RNA药物便是这样一类双链RNA，其RNA序列经设计可特异性识别并诱导靶点蛋白的mRNA降解，实现精准的基因表达调控。因此，一方面小干扰RNA药物理论上能够靶向任何致病基因，干预传统无法成药的靶点；另一方面，小干扰RNA药物仅在细胞质mRNA的水平进行调控，不影响其原有的DNA序列，也不影响其他基因的表达[7-8]。
图3 小干扰RNA药物在mRNA层面实现精准的基因表达调控
GalNAc递送系统：
靶向肝脏，安全可靠
Inclisiran偶联的GalNAc结构可协助其精准靶向肝脏。GalNAc是一类广泛使用的小干扰RNA递送系统，其作为一类碳水化学物基团，仅与肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体 （ASGPR）结合[9-11]。因此凭借GalNAc结构，Inclisiran能够实现肝脏的定向摄取，降低其他脏器的潜在暴露风险，实现肝脏PCSK9蛋白的精准干预。
图4 GalNAc标签使得小干扰RNA靶向肝脏成为可能
总结
Inclisiran作为新一类小干扰RNA降脂药物，既往研究已经充分证实了其在ASCVD及ASCVD等危人群中，一年两针实现强效、长久、平稳降低LDL-C水平的临床疗效。而本次美国心脏协会科学会议（AHA） 2022年会公布的ORION-3研究，作为其首个前瞻性随访的长期研究，进一步将此结论由1.5年拓展至4年。同时，ORION-3研究也填补了降脂领域小干扰RNA药物长期安全性的数据空白，丰富了小干扰RNA应用于慢病领域管理的经验。最后，也期待Inclisiran能够凭借其一年两针带来的良好依从性，未来给中国ASCVD患者带来新的治疗机遇。
彭道泉 教授/主任医师
中南大学湘雅二医院心血管病研究室主任，中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长，教授，主任医师，博士研究生导师；
现任中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会常委，湖南省心血管病专业委员会副主任委员，湖南省预防医学会心脏病预防与控制专业委员会副主任委员，湖南省病理生理学会心血管专业委员会副主任委员；
《Lipid and Cardiovascular Research》杂志及《中国心血管杂志》编委，多项国际杂志审稿专家。主要从事血脂、炎症与动脉粥样硬化研究。先后在加拿大卡尔加里大学及美国克利夫兰临床中心博士后研究4年。获得美国心脏病协会基金(1项)、国家自然科学基金（5项）、卫生部临床重点项目（1项）等科研课题10余项。在Nat Med, Eur Heart J等杂志发表SCI论文42篇。在美期间获专利创新奖2项。获教育部、卫生部、省科委等科技成果奖4项。主编专著2部，参编专著7部。
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参考文献：
[1]Ray Kausik K, et al. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519.
[2]Raal Frederick J, et al. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530.
[3]Wright R Scott, et al. 2021 Mar 9;77(9):1182-1193.
[4]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03060577?term=NCT03060577&draw=2&rank=1
[5]https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/planner.php?id=AHA22
[6]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/
[7]RNA Interference Pubmed MeSH. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/68034622.
[8]Stanley T Crooke, et al. Cell Metab. 2018 Apr 3;27(4): 714-739.
[9]Rose Q Do, et al. Curr Cardiol Rep. 2013 Mar;15(3):345.
[10]Khvorova Anastasia. N Engl J Med. 2017 Jan 5;376(1):4-7.
[11]Lancellotti Patrizio, et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):e38.
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