作者：苑菲菲 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
男性，66岁，江苏人，退休职员，2025-05-20入中山医院感染病科。
主诉：间断胸闷3月。
现病史
2025-02 无明显诱因下出现间断胸闷，伴腰背部不适，否认头痛、恶心、呕吐等。初始未重视，胸闷进行性加重。
2025-05-09 就诊于当地医院，查wbc 9.93×10^9/l，n% 77.2%，hb 73g/l；crp 6.4mg/l，scr 232μmol/l；血隐球菌荚膜抗原阳性。胸部ct：右肺多发斑片模糊影，考虑炎症，两肺散在磨玻璃结节；予莫西沙星0.4g qd经验性抗感染。
2025-05-14 胸闷无好转，行支气管镜：左下肺背段粘膜苍白增厚，可见少许白色泡沫样分泌物，右下肺背段粘膜纵行，可见较多白色泡沫样分泌物。灌洗液tngs检出新生隐球菌（序列数3260）、白色念珠菌（序列数2277）、cmv（序列数2688560）、ebv（序列数815492）。头颅mri：未见明显异常；予氟康唑0.2g qd ivgtt抗真菌。
2025-05-20 为明确肺内病灶性质收入中山医院感染病科。
既往史：2024-12外院诊断为间质性肾炎，予泼尼松+吗替麦考酚酯治疗，2025-04再次肾穿刺，病理提示iga肾病，目前口服泼尼松25mg qd。
二、入院检查（2025-05-20）
【体格检查】
t 36.4℃，p 88次/分， r 20次/分，bp 114/82mmhg。
神清，言语清晰，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清。心前区无隆起，心界不大，律齐。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音4～5次/分，双下肢无水肿。
【实验室检查】
血常规：wbc 11.34×10^9/l，n 87.5%，l 1.1 ×10^9/l，hb 87g/l，plt 180×10^9/l 。
血气分析（不吸氧）：ph 7.4，paco2 31mmhg，pao2 93mmhg。
炎症标志物：esr 34mm/h，hscrp 1.92mg/l，pct 0.11ng/ml。
生化：cr 232μmol/l，肝功能、电解质正常。
出凝血功能：d-二聚体 2.29mg/l。
肿瘤标志物+自身抗体：cea 10.1ng/ml，ca19-9 47.2u/l，cyfra211 6.0ng/ml， pro-grp 133pg/ml，自身抗体均阴性。
细胞免疫：t淋巴细胞绝对计数 372cells/μl，cd4 123cells/μl，cd8 246cells/μl。
t-spot.tb：抗原 17（阴性/阳性对照 0/462），血隐球菌荚膜抗原阳性，g试验、gm试验、cmv-dna、ebv-dna均阴性。
【辅助检查】
心超：未见明显异常。
胸部ct：右肺为著见多发斑片、小结节改变，部分纤维条索样病灶。
三、临床分析
病史特点：中老年男性，慢性病程，既往有iga肾病基础，长期口服激素治疗，本次起病以胸闷症状为主要表现，病程中查白细胞、炎症指标稍高，多项肿瘤标志物升高，血隐球菌荚膜抗原阳性，胸部ct见右肺为主多发斑片影，氟喹诺酮类经验性抗感染效果不佳，后续灌洗液tngs检出新生隐球菌、白色念珠菌、cmv-dna及ebv-dna，氟康唑短期治疗后肺内病灶未见吸收，需考虑以下鉴别诊断：
细菌性肺炎：多急性起病，以发热、咳嗽咳痰为主要表现，血白细胞及炎症指标均升高，胸部ct可见斑片浸润、肺叶/段实变及渗出影等。该患者胸闷3月余，病程中无发热，罕有咳嗽咳痰，炎症指标不高，喹诺酮类治疗后症状改善不明显，balf tngs未检出致病细菌，与细菌性肺炎表现不符，但胸部ct见多发斑片、小结节影，且长期口服激素，细菌感染风险高，可再次完善痰或灌洗液细菌涂片+培养、mngs以协助诊断。
真菌性肺炎：本例为慢性病程，外院balf tngs检出新生隐球菌，血隐球菌荚膜抗原阳性*2次，氟康唑治疗效果不明显考虑用药疗程尚短，虽肺部影像学不似常见的胸膜下单发/多发结节影，但隐球菌感染也可表现为斑片浸润影，隐球菌肺炎可能极大；此外，对于患者外院balf tngs检出的白色念珠菌，考虑为呼吸道定植，并非本次肺内病灶的致病菌；需要警惕的是，患者为免疫抑制人群，肺内多发斑片影需警惕曲霉菌、耶氏肺孢子菌感染。后续可完善痰真菌涂片+培养，痰真菌三联检（曲霉菌属、新型隐球菌、耶氏肺孢子菌），必要时可再次行气管镜检查，通过balf及肺组织的病原学涂片培养、mngs及病理结果明确诊断。
病毒性肺炎：常见的病毒包括流感病毒、新型冠状病毒、腺病毒等，多起病急，以呼吸道症状为主要表现。该患者病程较长，期间无发热及呼吸道症状，炎症指标不高，与病毒感染表现不甚相符，且balf tngs未检出呼吸道病毒，故呼吸道病毒导致的病毒性肺炎可能性较小。考虑到患者长期口服激素处于免疫抑制状态，肺内多发斑片、结节状影，balf tngs检出cmv，但外周血cmv-dna阴性，可通过再次完善气管镜检查，行balf mngs及肺组织病理免疫组化等协助诊断。
肺结核：病程缓慢，影像学表现多样，可见斑片状浸润、纤维条索、结节、空洞等，常规抗生素效果欠佳。本例患者虽tspot阳性，但为弱阳性结果，且患者中老年人，故对活动性肺结核的诊断意义较小，可通过痰或/和balf抗酸涂片、xpert.tb和分枝杆菌培养等进一步明确诊断，必要时完善肺穿刺病理协诊。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2025-05-20 继续予氟康唑 200mg qd po抗隐球菌治疗，泼尼松25mg qd po抗炎，辅以护胃、补钙、抗氧化等治疗。
2025-05-21 行腰穿：脑脊液压力165mmh2o，脑脊液常规、生化均正常；涂片找细菌、真菌、隐球菌、抗酸杆菌（-），xpert.tb（-），隐球菌荚膜抗原（-）；ada 1u/l；细胞学涂片：幼稚细胞（-），见少量淋巴及单核细胞，偶见中性分叶核粒细胞。
2025-05-21 痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌（-），xpert.tb（-）。
2025-05-22 痰真菌三项（05-21送检）：新型隐球菌dna阳性（ct值 25.03）、肺孢子菌dna阳性（ct值 30.78）；脑脊液mngs（05-21送检）：阴性。
2025-05-23 随访血常规：wbc 10.15×10^9/l，n 76.7%，l 1.7×10^9/l，hb 84g/l；炎症标志物：esr 32mm/h，hscrp 2.9mg/l，pct 0.09ng/ml；cr 202μmol/l。
2025-05-23 支气管镜：各支气管管腔通畅、粘膜光滑，未见新生物。balf及肺组织涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌（-），xpert.tb（-），balf隐球菌荚膜抗原 （+）、gm试验（-）；rose：组织细胞及多核巨细胞内见大量孢子样物，倾向肉芽肿性病变，隐球菌等感染可能；肺组织初步病理：局部见少量可疑孢子样物。
2025-05-23 隐球菌荚膜抗原滴度：血清 1:5120，balf 1:640。
2025-05-24 balf mngs（05-23送检）：新生隐球菌（smrn 3701）、耶氏肺孢子菌（smrn 4） 、cmv（smrn 16446）、ebv（smrn 513）；氟康唑谷浓度（05-23采样）15.6mg/l（参考值：6-20mg/l）。
2025-05-25 加用更昔洛韦 0.125g q12h ivgtt（根据egfr调整剂量）抗cmv；血培养（05-20送检）：需氧菌、厌氧菌、真菌均阴性。
2025-05-26 肺组织病理免疫组化及特殊染色：考虑真菌感染，隐球菌可能；随访血常规：wbc 9.68×10^9/l，n 80.5%，l 1.2×10^9/l，hb 80g/l；炎症标志物： esr 28mm/h，hscrp 19.6mg/l，pct 0.09ng/ml；cr 206μmol/l ；胸部ct：右肺为著多发炎性病变，较05-20大致相仿。
2024-05-27 胸闷好转，体温平，予出院；继续口服氟康唑 0.2g qd抗隐球菌+更昔洛韦0.25g tid（2周后停药）抗cmv+异烟肼 0.3g qd 预防性抗结核。
出院后随访
2025-05-28 肺组织真菌培养（05-23送检）：新型隐球菌。
2025-06-24 随访血常规：wbc 13.53×10^9/l，n 77.3%，l 1.9×10^9/l，hb 108g/l，plt 171×10^9/l；炎症标志物： esr 28mm/h，hscrp 1.2mg/l，pct 0.1ng/ml ；cr 242μmol/l；胸部 ct：右肺为著多发炎性病变，较05-26局部吸收，嘱患者随访血隐球菌荚膜抗原，继续随访中……
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断
新型隐球菌肺炎
巨细胞病毒性肺炎（疑似）
iga肾病
诊断依据
中老年男性，慢性病程，胸闷起病，无明显其余伴随症状，因肾病长期口服激素治疗，炎症指标无明显升高，胸部ct见右肺为主多发斑片影，血及balf隐球菌荚膜抗原滴度显著升高，balf mngs检出新生隐球菌、耶氏肺孢子菌（序列数少，且与患者症状及后续治疗结果不符）、cmv-dna及ebv-dna，肺组织病理特殊染色见pas及六胺银（+），肺组织培养新生隐球菌（+），完善腰穿颅内压正常，脑脊液常规、生化、病原学及细胞学检查均阴性，氟康唑治疗1月后肺内病灶较前吸收好转，综上新型隐球菌肺炎诊断明确。
该患者免疫抑制状态，属于cmv的易感人群，血cmv-dna阴性，肺内可见右侧为主的斑片状浸润影，与巨细胞病毒性肺炎常见的双侧斑片状或弥漫性阴影不完全相符，虽balf tngs及mngs均检出cmv，但后续肺组织病理学中无cmv感染的相关证据（包涵体等），故考虑为巨细胞病毒性肺炎疑似。
六、经验与体会
肺隐球菌病 (pulmonary cryptococcosis, pc) ：由新生隐球菌或格特隐球菌经呼吸道吸入后引起的侵袭性肺真菌病，其临床表现缺乏特异性，ct影像学上常见孤立或多发结节影，也可表现为斑片状浸润或实变影，治疗延误可导致感染播散至脑引发隐球菌脑膜炎，主要见于免疫功能低下的人群如hiv感染者、免疫抑制剂治疗人群、器官移植患者等，但近年来在免疫功能正常人群中的发病率逐步增高。pc的确诊主要依赖于隐球菌荚膜抗原、病原学涂片及培养、组织病理学及分子诊断学技术（pcr、mngs等）。另外对于免疫功能低下的pc患者，指南建议完善血培养和腰椎穿刺术，以明确有无隐球菌血症及隐球菌脑膜炎。对于肺部严重受累、血液隐球菌抗原滴度大于1∶512的患者，应按照隐球菌脑膜炎的要求进行诱导期（首选两性霉素b脂质体联合5-氟胞嘧啶）+巩固期（氟康唑）+维持期（氟康唑）治疗。本例患者虽肺内影像学与pc的经典表现不符，但后续血及balf隐球菌荚膜抗原显著升高（分别1:5120、1:640）及肺组织培养新型隐球菌的阳性结果为诊断提供了确切的依据，同时考虑到患者长期口服激素免疫抑制状态，予进一步完善血培养及腰椎穿刺术均未见异常，治疗方面，本例患者iga肾病肾功能不全，无法进行诱导期治疗，根据egfr调整口服氟康唑剂量为200mg/d，后续随访氟康唑谷浓度正常，1月后随访肺内病灶较前吸收，治疗有效。
巨细胞病毒（ cytomegalovirus，cmv）：属于β疱疹病毒科的双链dna病毒，可感染肺、肝脏、肾、肠道等器官，人群中cmv血清抗体的阳性率可达50%以上，提示既往感染和目前的病毒潜伏状态，免疫功能正常的患者通常无症状或仅表现为自限性发热；在免疫功能抑制人群中，cmv感染容易诱发组织器官损伤，如巨细胞病毒性肺炎（cytomegalovirus pneumonia, cmp）。cmp的诊断需要有肺部感染的临床表现（发热、咳嗽、呼吸困难等），影像学提示间质性肺炎，且通过病毒分离、快速培养、组织病理学、免疫组织化学或dna杂交技术在肺组织中发现cmv感染的证据，并排除其他原因导致的肺炎；而通过病毒分离、快速培养或 dna 定量检测在balf中发现cmv仅可诊断为疑似cmp。本例患者临床症状较轻，血cmv-dna阴性，balf tngs及mngs均检出cmv，组织病理未提示与cmv感染相符的改变或包涵体，故cmp的诊断存疑，但因考虑患者到为免疫抑制人群，本次仍予更昔洛韦抗病毒治疗。
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