科研人員揭示肌萎縮側索硬化症相關蛋白TDP43穩定性調控新機制

2021年01月13日08:09:02 科學 1122

肌萎縮側索硬化症(ALS)俗稱漸凍症,是一種以腦運動皮質、腦幹和脊髓運動神經元退行性改變為特徵的進行性麻痹行疾病,其臨床表現主要為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及椎體損害,最終導致吞咽困難,呼吸肌無力而死亡。ALS的核心病理改變為運動皮質及脊髓運動神經元凋亡,伴隨有星形膠質細胞、小膠質細胞及少突膠質細胞增生的神經炎症反應。ALS的另一個典型病理學特徵是脊髓下行運動神經元和外周肌肉的神經肌肉接頭的退化和功能喪失以及外周肌肉系統的萎縮和痙攣。

全球範圍內的流行病學調查顯示,每年新發ALS患者為每10萬人中1-2例,發病率和患病率隨著年齡的增大而增加,大約10%的ALS為家族遺傳性,其餘為散發性。對ALS致病基因與致病機制的研究一直是該領域的研究熱點。自從第一個ALS致病基因SOD1被報道以來,一共有近50個基因相繼被報道,其突變/功能異常參與或者影響了ALS的發生和發展,其中包括TDP43、FUS、C9orf72、HNRNPA1、SQSTM1、VCP、OPTN、PFN、CHCHD2以及CHCHD10等。這些基因廣泛參與了細胞內蛋白質穩定性、RNA代謝及穩定性和細胞骨架動態變化等過程的調控。其中TDP43、FUS、C9orf72和SOD1基因突變導致了約70%的家族遺傳性ALS的發生。TDP43和SOD1致病突變的病理學原因是突變蛋白在運動神經元胞體中的異常累積導致的神經毒性。正常生理狀態下,TDP43主要定位在運動神經元的細胞核中,參與RNA代謝調控。TDP43由細胞核向細胞質的轉定位和蛋白聚集體的累積是遺傳性和散發ALS的典型特徵,常被認為是ALS病變運動神經元的標誌之一。

RNF220是中國科學院昆明動物研究所研究員毛炳宇團隊鑒定的一個新的泛素連接酶,在神經系統發育中具有重要作用。該團隊早期研究發現,泛素連接酶RNF220通過調控不同靶蛋白不同類型的泛素化修飾參與多個神經系統發育過程的調控。雖然RNF220-/-小鼠出生致死,但是約1/3的RNF220+/-小鼠成年後表現出進行性的運動障礙,最後癱瘓而死。開放場和轉棒等行為學分析發現,RNF220+/-小鼠的運動能力顯著降低。通過組織切片和病理學染色分析發現,RNF220在成年小鼠的脊髓運動神經元中特異表達,且其蛋白主要定位在細胞質中;與野生型小鼠相比,RNF220+/-小鼠脊髓運動神經元細胞中的TDP43蛋白表現出由細胞核到細胞質的轉定位現象且蛋白水平增多;RNF220+/-小鼠的腓腸肌肌纖維的直徑變小,表現出萎縮現象且肌肉出現去神經支配現象。因此,RNF220+/-小鼠表現出類似人ALS的行為和病理學特徵。體內外的生化分析發現,RNF220通過促進TDP43蛋白K48類型的經典泛素化修飾參與TDP43蛋白穩定性的調控。

該研究揭示了ALS相關蛋白TDP43穩定性調控新機制,豐富了人們對ALS致機理的認識,為ALS的診療提供了新的潛在靶標和動物模型支撐。近日,該研究結果以Haploinsufficiency of the TDP43 ubiquitin E3 ligase RNF220 leads to ALS-like motor neuron defects in mouse為題發表在Journal of Molecular Cell Biology上。昆明動物所副研究員馬鵬程和博士研究生李雨薇為文章共同第一作者,毛炳宇為文章通訊作者。該研究工作得到國家自然科學基金和雲南省重點項目的支持。

科研人員揭示肌萎縮側索硬化症相關蛋白TDP43穩定性調控新機制 - 天天要聞

RNF220調控脊髓運動神經元TDP43蛋白穩定性及ALS的發生髮展

來源:中國科學院昆明動物研究所

科學分類資訊推薦

時速 600公里、貼地飛行,我國超導電動高速磁浮列車首次亮相! - 天天要聞

時速 600公里、貼地飛行,我國超導電動高速磁浮列車首次亮相!

每經編輯:杜宇據央視新聞,第十二屆世界高速鐵路大會正在北京舉行,時速達600公里超導電動高速磁浮列車也在本次大會首次亮相。圖片來源:央視新聞中車長客股份公司高級工程師介紹:超導電動高速磁浮是通過車載超導磁體與軌道上的線圈相互作用,實現列車與
認識2種丁酸衍生物 - 天天要聞

認識2種丁酸衍生物

丁酸鈉與三丁酸甘油酯作為丁酸的衍生物,在動物消化道中被分解成丁酸和其他物質。他們的主要生物學功能來源於丁酸。腸道上皮細胞優先選用丁酸作為能量源。作為一種短鏈脂肪酸,丁酸在進入小腸後部分以非離子形式被腸道黏膜細胞吸走,直接為腸黏膜細胞生長和增
米東區:這一電化學儲能電站項目推進中 - 天天要聞

米東區:這一電化學儲能電站項目推進中

(米東區融媒體中心記者:黃鵬報道)7月9日,記者在位於米東區北部沙漠東北部的新疆華電烏魯木齊光伏基地100萬千瓦/400萬千瓦時獨立新型儲能示範項目現場看到,工作人員正在對設備進行吊裝調試。該項目總投資約30億元,是全國單體容量最大的電化學
腦圖譜大科學計劃時機已來!中國科學家十項成果給大腦繪高清地圖 - 天天要聞

腦圖譜大科學計劃時機已來!中國科學家十項成果給大腦繪高清地圖

人類大腦是一個非常複雜的組織,要理解大腦的工作原理首先要了解其中的細胞種類和神經聯接規律,近日中國科學家聯合發布系列成果給大腦繪製「高清地圖」。 7月10日深夜,中國科學家聯合發布介觀腦圖譜系列成果,實現從嚙齒類到靈長類大腦的跨越。10項成果以專題論文集的形式集中發表在國際學術期刊《細胞》《神經元》《發育...
國際突破!中大培育光子「雙胞胎」,輻射強度達單光子水平 - 天天要聞

國際突破!中大培育光子「雙胞胎」,輻射強度達單光子水平

7月9日,《自然》雜誌(Nature)在線發表中山大學物理學院王雪華、劉進教授團隊主導的最新研究成果。該團隊提出了一種全新的腔誘導自發雙光子輻射方案,在國際上率先實現與單光子輻射強度相當的自發雙光子輻射,研發出保真度高達99.4%的按需觸發
微型肝臟,是未來希望,還是科技烏托邦 - 天天要聞

微型肝臟,是未來希望,還是科技烏托邦

文︱陸棄隨著全球器官移植需求持續攀升,傳統器官捐獻嚴重不足的問題愈發凸顯。美國初創企業LyGenesis推出了一個令人振奮的創新方案:通過將供體肝細胞注射至患者體內淋巴結中培育「微型肝臟」,嘗試在患者自身體內製造可替代肝臟功能的器官。
「軟黃金」冬蟲夏草,你真的了解嗎? - 天天要聞

「軟黃金」冬蟲夏草,你真的了解嗎?

冬蟲夏草千年傳承的滋補良藥採藥人的尋覓自公元780年起冬蟲夏草便以其獨特的藥用價值被載入史冊從《藏本草》到《中國藥典》均有記載李時珍更將其譽為「人身不老葯」贊其兼具蟲之陽剛與草之陰柔成為中藥中獨一無二的「陰陽同補」聖品享有「東方聖草」「葯中
【鏈博傳奇】中國中車:塑軌道之「鏈」,與世界同行 - 天天要聞

【鏈博傳奇】中國中車:塑軌道之「鏈」,與世界同行

中國中車集團有限公司(以下簡稱「中國中車」)是中國軌道交通裝備領域的「鏈」主企業,是全球規模領先、品種齊全、技術一流的高端裝備製造商和系統解決方案提供商,清潔能源裝備骨幹企業。當前,中國中車搭建了世界領先的軌道交通裝備產品技術研發平台,構建了完整的軌道交通裝備產業體系,開創了軌道交通裝備和清潔能源裝...