Nature Genetics | 華中科技大學孫朝陽/高慶蕾/李科珍/陳剛/馬丁破解子宮內膜癌治療難題

引言

子宮內膜癌仍然是一個公共衛生問題，發病率不斷上升，特別是在年輕婦女中。在早發性子宮內膜樣癌(EEEC)的治療中，保留生育能力是一個至關重要的考慮因素，特別是在40歲以下同時保持生殖慾望和能力的患者中。

2024年4月2日，華中科技大學孫朝陽、高慶蕾、李科珍、陳剛、馬丁及復旦大學陳曉軍等合作在Nature Genetics在線發表題為「Proteogenomic insights into early-onset endometrioid endometrial carcinoma: predictors for fertility-sparing therapy response」的研究論文，該研究對215例子宮內膜癌患者進行了大規模多組學研究，用以闡明EEEC的分子特徵。

該研究揭示了暴露體相關突變特徵與EEECs之間的意外關聯，其特徵是特定的CTNNB1和SIGLEC10熱點突變和下游途徑的破壞。有趣的是，EEECs中的SIGLEC10^Q144K突變導致SIGLEC10蛋白表達異常，並通過與雌激素受體α相互作用促進黃體酮抵抗。還確定了EEEC保留生育能力治療中黃體酮反應的潛在蛋白質生物標誌物。總的來說，該研究建立了EEECs的蛋白質基因組資源，揭示了暴露體和基因組易感性之間的相互作用，有助於EEECs的初級預防和早期檢測策略的發展。

子宮內膜癌是全球第六大最常見的女性癌症，在2020年報告了417,367例新病例和97370例死亡。雖然通常診斷為50歲以上的婦女，但顯著的2-14%發生在育齡期。有趣的是，在40歲以下的女性中，低級別子宮內膜癌的診斷增加了一倍。子宮內膜癌的標準治療是全子宮切除術，雙側輸卵管-卵巢切除術和淋巴結清掃或取樣，遺憾的是，這導致不孕。然而，通過內分泌治療，特別是大劑量黃體酮治療來保持生育能力，已經引起了全球對40歲以下有強烈懷孕願望和能力的患者的關注。先前的研究強調了雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)表達以及下游途徑在決定黃體酮治療反應中的重要性。

跨基因組、轉錄組和蛋白質組的多組學分析揭示了子宮內膜癌的新分子亞型和治療靶點。癌症基因組圖譜(TCGA)確定了四種具有預後意義的分子亞型，包括POLE超突變、微衛星不穩定超突變(MSI)、低拷貝數(CNL)和高拷貝數(CNH)。儘管取得了進展，但之前的研究主要集中在老年白人患者，包括漿液性子宮內膜癌。值得注意的是，漿液性子宮內膜癌大多被歸類為CNH亞型，其複發率高，預後不良。因此，保留生育能力的治療通常不推薦用於這種亞型。

EEECs的種系突變與特定的基因組亞型相關（Credit: Nature Genetics）

該研究對EEECs進行了大規模的蛋白質基因組分析。該研究為EEECs的臨床病理和蛋白質基因組學特徵提供了新的見解。重要的是，EEECs與LEECs表現出多種差異，表明不同的潛在病因。有趣的是，通過使用「3D-Sig-Explorer」將突變過程與特定的驅動突變聯繫起來，揭示了EEEC中暴露體-分子-表型的聯繫，反映了EEEC發生和進展中特定突變過程的可能貢獻。有吸引力的推測是，在全球範圍內觀察到的EEEC發病率的增加可能與環境暴露的變化有關。此外，還研究了黃體酮耐葯的分子基礎，確定了潛在的生物標誌物，用於預測選擇保留生育能力治療的患者對黃體酮的反應，有待進一步驗證。

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/s41588-024-01703-z

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|「iNature」

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