「Nature子刊」華西醫院羅晗等使用泛癌單細胞分析揭示了腫瘤微環境中癌症相關成纖維細胞的異質性和可塑性

2022年11月07日19:57:08 科學 1561

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作者：Mia

導讀：癌症相關成纖維細胞(CAFs)是腫瘤微環境(TME)的主要組成部分，影響癌症的特徵，但目前尚未有系統的研究來揭示它們在不同癌症中普遍存在的特徵。最近，有研究團隊在單細胞解析度下對癌症中CAFs及其亞型進行了系統研究，強調了CAFs在癌症生物學中潛在的異質性和可塑性。

2022年11月4日，四川大學華西醫院羅晗、許恆團隊與韓國光州科學技術學院Jihwan Park團隊在Nature Communications上聯合發表了題為「Pan-cancer single-cell analysis reveals the heterogeneity and plasticity of cancer-associated fibroblasts in the tumor microenvironment」的研究論文。該研究對10種實體癌的226個樣本進行泛癌分析，以單細胞解析度分析TME，揭示了異質性 CAFs 的共性/可塑性。

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34395-2

研究背景

與惡性細胞一樣，異質性腫瘤微環境（TME）複合材料也是腫瘤的重要組成部分。它們與惡性細胞相互作用，形成癌症的特徵。TME中存在不同類型的非惡性細胞，主要包括成纖維細胞、免疫細胞(如骨髓細胞、淋巴細胞和巨噬細胞)和內皮細胞。先前的研究強調了TME在癌症的生物學能力中不可或缺的作用，如腫瘤進展、治療耐藥性、血管生成誘導和轉移。

在所有類型的基質細胞中，成纖維細胞是TME的主要成分，而癌症相關成纖維細胞(CAFs)在癌症中發揮著顯著的腫瘤支持作用。除了直接與惡性上皮細胞相互作用外，CAFs還能產生「腫瘤許可型」TME，包括誘導正常成纖維細胞激活為CAFs、促進內皮細胞血管生成、招募髓樣細胞以及免疫抑制T細胞。因此，CAFs通過與其他TME成分相互作用在塑造TME中發揮關鍵作用，顯示出了其作為預後因子和治療靶點的潛在價值。最近的研究已經明確了CAFs的各種亞型，但CAFs的確切起源仍有爭議，其缺乏普遍的表徵阻礙了臨床實踐中的CAFs靶向治療。

近年來，單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術的發展為研究細胞狀態波動和細胞可塑性強度提供了機會。癌細胞和 TME 的特徵已在多種類型的癌症中進行了分析，揭示了單細胞解析度下不同組分癌症樣本的異質性。最近還有一些基於scRNA-seq的泛癌症研究，在可控偏倚下分析細胞數量，展示了TME細胞的普遍特徵。然而，這些泛癌研究只關注免疫細胞的特性，忽略了不同細胞成分之間的相互作用。

研究概述

為了分析實體癌的TME景觀，研究人員編譯了10種常見實體癌類型的單細胞轉錄圖譜。經過嚴格的質量控制和過濾，共納入了來自226個樣品的855，271個細胞，無監督聚類共產生34個TME相關簇。根據不同細胞類型的典型標誌物，這些簇被分為5種主要細胞成分，包括成纖維細胞，淋巴細胞，髓系細胞，內皮細胞和漿細胞。

通過基於CellphoneDB的分析，研究人員發現，在TME中，成纖維細胞、內皮細胞和髓系細胞之間的串擾佔主導地位，而在腫瘤/鄰近樣本中，無論組織類型如何，成纖維細胞與其他TME成分的相互作用最為頻繁。這表明成纖維細胞在癌症生物學中可能通過與其他TME成分的交流發揮重要作用。

研究團隊將所有癌症類型的CAFs彙集在一起，以探索CAFs可能的激活過程。進化軌跡顯示，主要的CAFs來源於NFs（正常組織），並演化為不同的分化狀態，這些狀態可能對TME產生不同的影響。主要的CAF類型的激活軌跡分為三種狀態，表現出與其他細胞成分的不同相互作用，並與免疫治療的預後有關。

此外，小部分的CAF成分代表了其他TME成分(如內皮細胞和巨噬細胞)的替代來源。尤其是，廣泛存在的內皮-間充質轉變CAF，可能與近端SPP1⁺腫瘤相關的巨噬細胞相互作用，與內皮-間充質轉變和生存分層有關。