近日，2022 年諾貝爾化學獎授予「點擊化學和生物正交化學」，這也是夏普萊斯（K. Barry Sharpless）第二次獲獎。
生物正交化學？em，這是一個很奇怪的名字。今天就來說一點個人的理解。其實，所有的科研都是為了更好地服務人類，此次的生物正交化學也不例外，其目的是為了追蹤生命的精細變化，為精準藥物更好的服務。
01，追蹤生命的精細變化
精準是個很重要的辭彙，舉個通俗的例子，現在的藥物，基本上做不到「頭痛醫頭腳痛醫腳」的精準性，很多時候都是全身體擴散的。無論是頭痛、牙疼還是局部炎症，一般情況下吃藥都是口服或者注射，口服的順著食管到達腸胃消化吸收然後隨著血液全身跑，注射是到了肌肉然後隨著血液全身跑，很多時候估計你都覺得浪費了。
精準化，是一個追求。
對於細胞同樣如此，細胞，其實很複雜，裡面估計幾萬甚至幾十萬個分子存在，有蛋白質，核酸，糖類等等。你丟點藥物進去，它到底和誰發生關係了，一臉懵。
所以這就誕生了著名的示蹤法，就是追蹤某一個成分的活動過程。
不過，這不容易。
02，示蹤法
第一代示蹤法叫同位素標記，可以追蹤總蛋白質和核酸。
我們高中生物就學過，赫爾希（A.Hershey)、蔡斯(M.Chase）以大腸桿菌T2噬菌體為材料，將噬菌體的外殼和DNA分別以不同放射性同位素標記，通過同位素示蹤法證明了DNA是真正的遺傳物質。
但是，這個方法有一些缺陷。
首先，這對於實驗室要求很高，需要配備專門的設備。
其次，同位素，有輻射風險
第三，也是最重要的一點，它追蹤的物質是很宏大的分類，比如蛋白質、DNA，可是人體蛋白質很多啊，比如一個細胞可能就有幾千種蛋白，如果我們需要盯著某個具體蛋白，不好意思，做不到。
第二代示蹤法之一：熒光蛋白標記，追蹤蛋白
這個時候，有人就提出了，能不能單獨針對某個蛋白質進行標記。這就是2008年獲得諾貝爾化學獎的研究內容，熒光蛋白。通過一段基因編碼某種帶顏色的蛋白，然後把這段基因和我們需要研究的基因連在一起，於是就可以讓我們研究的蛋白出現熒光。
目前熒光蛋白已經有很多了，如下圖所示。
這個辦法基本上是當前生命科學的最主流辦法了，估計大家看各種文章都能看到熒光蛋白的蹤跡。
不過，這個方法，也有一點問題，那就是，熒光蛋白是基因編碼的，其實也是個大分子了，本身可能就會導致你關注的蛋白質因此而發生結構改變。那麼，這個結構改變的蛋白會不會對實驗造成影響就是個值得關注的問題了。
第二代代示蹤法之二：單分子熒光成像
SMD（Single Molecule Fluorescence Detection），看這名字就知道，追蹤單分子的，也很符合我們的需求。通過對單分子的光譜性質進行測量，從而對化學反應的途徑進行實時監測
這個很不錯，但是已經拿諾獎了，當時還有人探討過做這個方向的庄小威為啥就沒拿到諾獎。
03，本次諾獎內容——生物正交化學
個人覺得，這次諾獎也屬於第二代示蹤技術之一。不過，這個技術的優勢是，示蹤的東西更小。
如下圖，那麼小小的一個基團，比熒光蛋白小太多了（成百上千的比例）。
然後這個基團就可以示蹤了。
這個實驗把追蹤帶來的影響進一步降低了，就是既要看得到，又儘可能地減少對整個細胞的干擾。
最初這個是用於糖類的追蹤，目前已經用於多種大分子了。
04，不只是示蹤
既然示蹤是給某個分子加上了某種基團實現的，那麼，這就意味著，這是一個開關，也就是click這個詞的精妙之處。而既然是開關，那就意味著，這能夠對分子進行直接影響，於是不僅可以用於追蹤，還能直接觸發反應，而這，就是精準藥物的前提。
我們可以想像，我們的藥物到了某個地方，但是只是在那裡，然後我們根據需求，在某個時間點，加入一個小分子成分，然後啪嗒一下，二者結合，於是開啟了反應，就像定時炸彈一樣來選擇。
這就是這種開關的新用途，就像下圖所示
當然，這是理論上的，算是一種思路角度的開拓，具體還要看應用過程優化。
