《柳葉刀-微生物》（The Lancet Microbe）近日發表中國農業大學劉金華教授團隊領銜的一項關於人感染H3N8禽流感病毒溯源及演化分析的研究，對H3N8亞型禽流感病毒感染人的致病特點和病毒溯源進行了系統研究，闡明了新型H3N8禽流感病毒的起源、基因演化及傳播過程，並揭示了H3N8病毒的跨種傳播風險。研究由中國農業大學、湖南省疾控中心、中科院微生物所、中國疾控中心等單位共同完成。
文章解讀
研究背景
禽流感病毒不僅是對家禽養殖業危害最嚴重的傳染性疾病，而且能夠跨種感染人類，是一種重要的人獸共患性傳染病。自1997年首次報道人感染H5N1禽流感病毒以來，陸續出現H7N9、H5N6、H9N2、H10N8、H10N3等多種亞型禽流感病毒感染人事件[1-3]。2022年4月，中國河南省、湖南省相繼出現人感染H3N8亞型禽流感病例，H3N8亞型流感病毒感染宿主廣泛，之前曾在禽類、馬、犬、豬、海豹等動物中分離到，人類感染尚屬首次[4]。因此，掌握該新型禽流感病毒感染人的臨床發病特徵、闡明病毒的產生及演化過程、評估病毒的跨種傳播風險對防控本病的發生意義重大。
研究方法
本研究對湖南省長沙市病例的臨床發病特徵進行了分析，調查了患者發病前的活動環境，對患者居住地周邊的活禽市場進行了環境採樣。為對病毒溯源，對2021年1月-2022年4月間中國不同地區家禽中監測到的H3N8亞型禽流感病毒進行了系統解析。為評價這種新型禽流感病毒的公共衛生風險，對病毒的受體結合性及受體結構域結構進行了研究，並開展了河南、湖南兩省家禽從業人員的血清檢測。
研究結果
（1）新型H3N8病毒感染人屬於 「溢出性感染」事件
湖南省長沙市病例為5歲兒童患者，表現鼻塞、咳嗽、發熱等典型流感樣癥狀，未出現肺炎等重症表現。利用高通量測序技術對患者口咽拭子檢測鑒定為新型H3N8病毒感染。該患者發病前曾去過居住地周圍的市場，且市場內存在活禽交易攤位，研究人員在活禽攤位的活禽以及環境中均檢測到H3N8病毒陽性樣品，表明帶毒活禽可能為傳染源。通過血清學監測顯示，河南、湖南兩省的家禽從業人員均未檢測出H3N8陽性抗體，表明這種新型H3N8病毒感染人屬於典型的「溢出性感染」事件，尚不具備持續人際間傳播能力。
（2）新型H3N8病毒溯源及病毒演化分析
中國農業大學動物流感研究團隊通過回溯性調查發現，該新型H3N8病毒最早在2021年12月份廣東省雞群中監測到，隨後中國南方多個省份雞群中均有發現。通過對人源、雞源H3N8病毒全基因測序分析表明，新型H3N8病毒是由歐亞禽分支H3基因、北美禽分支N8基因和G57基因型H9N2病毒內部基因三源重排組成（圖1）。研究團隊前期發現G57基因型H9N2病毒在中國雞群中的優勢流行促成了2013年H7N9禽流感病毒的產生（PNAS, 2013），隨後出現的H10N8、H10N3、部分H5N6以及此次發現的H3N8病毒等一系列可感染人的新型禽流感病毒均含有G57基因型H9N2病毒的內部基因，表明G57基因型H9N2病毒通過提供內部基因的方式成為產生新型流感病毒的「母病毒」。特別值得注意的是，H3N8病毒在傳播過程中表面基因（HA、NA）組成相對穩定，而內部基因形成多個不同的進化分支，表明H3N8病毒與H9N2病毒之間存在動態重排現象（圖1），這更利於病毒快速適應不同地區養殖環境，極易在雞群中形成流行。因此，阻斷人感染H3N8病毒，不僅要控制家禽中H3N8的流行，更要控制家禽中H9N2禽流感病毒的流行，防止產生新型禽流感病毒的產生。
圖1. 新型H3N8禽流感病毒產生過程及基因演化
（3）新型H3N8病毒的公共衛生風險與警示
受體結合性是決定流感病毒宿主範圍的關鍵決定因素。研究發現，新型H3N8病毒同時具有禽、人雙受體結合性（圖2. A）。基因分析表明，研究中監測到的雞源以及湖南人源H3N8病毒（A/Changsha/1000/2022）受體結合區域仍為典型禽流感病毒特徵，而河南省人源H3N8病毒(A/Henan/4-10/2022) HA蛋白受體結合區域228位存在兼并鹼基，可同時編碼谷氨酸（G）和絲氨酸（S）兩種氨基酸，其中228位絲氨酸殘基是人流感病毒的典型特點（圖2. C）。晶體結構模擬顯示HA蛋白G228S變異更利於流感病毒與α-2，6唾液酸糖苷受體結合，利於病毒跨種感染人類，表明新型H3N8禽流感病毒感染人類之後能夠快速發生宿主適應性變異（圖2. B）。人類歷史上的1968年香港大流行流感病毒就是由H3亞型禽流感病毒引發的，因此需高度重視新型H3N8禽流感病毒對公共衛生的威脅。
圖2. H3N8亞型禽流感病毒受體結合性分析
結論
本研究對H3N8亞型禽流感病毒感染人的致病特點、病毒的起源、演化及跨種傳播風險進行了分析，有助於人們認識這種新型H3N8禽流感病毒，以制定相應的防控措施。同時，研究也證明遷徙候鳥攜帶流感病毒與家禽流感病毒之間的基因重排成為產生新型流感病毒的重要方式。因此，避免家禽與野禽接觸，改進家禽養殖模式，是從源頭控制新型流感病毒產生的重要措施。END
中國農業大學動物流感研究團隊是由劉金華教授牽頭成立，團隊以動物流感及其公共衛生為核心研究內容，以服務於社會與產業、解決實際應用問題為導向，開展動物流感流行病學、致病與跨種傳播機制、新型疫苗研發等研究工作。團隊依託於中國農業大學動物醫學院，擁有農業農村部禽流感等家禽重大疾病防控重點實驗室、農業農村部動物流行病學重點實驗室以及中國農業大學生物安全三級實驗室等研究平台，先後承擔國家自然科學基金重大項目、重點項目，國家重點研發計劃等多項國家級項目。
參考文獻
1.Gao GF, From 「A」IV to 「Z」IKV: attacks from emerging and re-emerging pathogens.Cell. 2018; 172: 1157-1159
2.Yuen KY Chan PKS Peiris M et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet. 1998; 351: 467-471
3.Liu WJ Wu Y Bi Y et al. Emerging HxNy influenza A viruses.Cold Spring Harb Perspect Med. 2022; 12a038406
4. http://www.nhc.gov.cn/yjb/s3578/202204/8dbeadf0efed45b0b2ea22928523e289.shtml
*中文解讀由作者提供，僅供參考，所有內容以英文原文為準。
