——國產第一款雙抗獲批上市——
近日，國家藥品監督管理局通過優先審評審批程序附條件批准康方葯業有限公司卡度尼利單抗注射液（商品名：開坦尼）上市。該藥品為我國自主研發的創新雙特異性抗體，適用於既往接受含鉑化療治療失敗的複發或轉移性宮頸癌患者的治療。
卡度尼利單抗注射液是一種靶向人PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體，可阻斷PD-1和CTLA-4與其配體PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，從而阻斷PD-1和CTLA-4信號通路的免疫抑制反應，促進腫瘤特異性的T細胞免疫活化，進而發揮抗腫瘤作用。
卡度尼利的上市，具有很多代表性意義。首先，這是全球首款PD-1/CTLA-4雙抗，從O+Y（納武利尤單抗+伊匹木單抗）和D+T（度伐利尤單抗+Treme）雙免組合方案到PD-1/CTLA -4雙抗，都已經驗證了PD-(L)1靶點和CTLA-4靶點阻斷帶來的協同抗腫瘤效果。其次，這是國產第一款雙抗在國內獲得上市批准，也是享受優先審評審批程序，依託II期單臂試驗上市的腫瘤創新葯。
而隨著6月20日，CDE發布「關於公開徵求《單臂臨床試驗用於支持抗腫瘤葯上市申請的適用性技術指導原則》意見的通知，單臂研究的人群選擇，癌種選擇，以及評價的指標都做了明確的規定。對於過往經常採用ORR來評判研究結果進行了反思，現在是需要進一步結合其他的指標綜合評價，也提到了更長時間的PFS指標。同時，對於可以申請突破性療法享受快速審評通道的癌種，也強調了需要與CDE進行提前溝通。
綜合以上兩點的規定，可以預見，創新葯的研發賽道逐漸規範也日趨嚴格。康方生物的卡度尼利單抗的註冊適應症選擇的含鉑化療治療失敗的複發或轉移性宮頸癌，採用單臂研究設計，研究終點選擇的是ORR。充分享受了政策紅利獲得加速審批上市。但之後的這種選擇，就受到了限制，只有PFS，甚至OS獲益，才能最終被批准。在介紹完國產第一款雙抗以後，我們再來回溯下全球第一款雙抗的近況。
——全球第一款雙抗翻紅野望——
曾經具有劃時代意義的全球首款雙抗產品—卡妥索單抗，靶向於CD3和EpCAM，最開始的適應症是惡性腹水，但生不逢時，彼時的免疫檢查點抑製劑也才開始小荷才露，並不如當下的我花開後百花殺的睥睨天下。最終因商業推廣不利，黯然於2017年退市。
而鑒於近年來免疫檢查點抑製劑的大開大盍，免疫耐受與免疫增強抗腫瘤，原本就沒太多的溝壑難填。作為全球首款雙抗，兩個靶點又能夠有效起到T細胞和腫瘤細胞的橋接作用，無疑是腫瘤治療的潛在產品。在國內，聚焦的適應症是伴有腹膜轉移的晚期胃癌。
卡妥索單抗從我的角度上來看，劃時代意義不僅是全球首個雙抗。另外，適應症選擇以及腹腔灌注的方式選擇，對於雙抗的研發都有啟迪意義。
雙抗在實體瘤的設計突破
雙抗的靶點選擇，在免疫檢查點沒發現之前，一般常用的靶點之一是CD3，由於CD3靶點在T細胞上廣泛表達，過度刺激會導致正常器官和組織受到傷害。因此，以CD3為基礎靶點的雙抗，另一個靶點一般選擇的是在腫瘤細胞上高度表達的靶點。過往，基本上採用的是血液腫瘤細胞上的CD19、CD20等，能夠在血管中定向拉近T細胞和血液腫瘤細胞的距離，起到定向清除效果，再加上雙抗的半衰期一般較短（卡妥索單抗的血漿半衰期為2.13d），相較於實體瘤，雙抗在血液腫瘤的安全性較高。而如若雙抗無法實現實體瘤的突破，前景自然是暗淡的。
卡妥索單抗選擇的搭檔CD3靶點的為EpCAM，在8成以上的胃癌患者陽性表達。採用的給藥方式又是腹腔灌注，最大限度實現富瘤效果。當然，這些創新點，也往往有不可預測的難點。在其研究的次要終點，我也看到如下兩點：腹腔灌注卡妥索單抗在血漿的葯代動力學參數、卡妥索單抗在血清中的抗藥抗體發生率。
兩相對比，對於雙抗的靶點選擇，需要慎之又慎。選擇已經單抗成藥的靶點組合，在成藥風險性相對較低。但癌種選擇自然受限。且需要對比雙免組合方案，無論是頭對頭還是歷史對照，雙抗如若想獲得更多的市場，必然得證明相較於雙免組合方案的優勢有哪些。其次，選擇潛力靶點，例如Claudin18.2、Her3、EpCAM，另一個搭檔靶點如何選擇，自身靶點成藥性如何，也都是問題。這裡還有一個例子，那就是Her2/Her2雙抗，Her2不同結合表位的雙抗，如ZW25，在胃癌和乳腺癌領域，如何PK勢如破竹的DS -8201這種三代ADC。已經很難實現適應症突破了，22年ASCO大會上，DS-8201在低表達Her2人群中也實現了陽性結果。HER2的評判標準的演變與PD-L1的評判標準從TPS到CPS到未來不可知的演變有類似之處。如何更好的服務於自家產品更好獲取適應症覆蓋人群，是醫學設計的核心之一，本文就這一點不再闡述，過往有多篇文章提及。
——腫瘤免疫2.0時代破局之法——
這一個個現實例子，對於追逐投資回報比的機構來說，在創新葯領域，應該要少些孤注一擲，多聚焦更具成功性的試驗方向的布局。還是以PD-1引領的腫瘤免疫賽道為例子。總結了主要的切入點：
- 採取抗PD-(L1)單抗與放療、化療、靶向等聯合治療的方式進行適應症探索。目前，免疫聯合方案，已經改寫了很多腫瘤的標準治療方案。
- 挖掘其他潛在可成藥靶點，但LAG3、TIGIT等免疫檢查點單葯治療效果有限，目前正在嘗試聯合抗PD-1單抗進行適應症的拓展。
- 除聚焦免疫檢查點以外，也有不少企業開始將目光放在T細胞激動劑的研發上，包括靶向OX40、CD27、CD40、GITR和4-1BB的抗體。但激動劑由於毒性問題，進展相較於免疫檢查點抑製劑更加緩慢，尚未有藥物獲批上市。
- 以PD-(L)1為基礎靶點進行雙抗及多抗技術迭代升級，如PD-1/CTLA-4、PD-L1/CTLA-4等雙免疫檢查點雙抗，也有企業在布局PD-L1/4-1BB的免疫檢查點聯合激動位點的雙抗。
隨著卡度尼利單抗的獲批上市，必然加速雙抗賽道的競爭加劇。但也是鑒於抗PD-1單抗過度內卷的過往和價格戰的殘酷，2022年4月11日，CDE發布《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（徵求意見稿）》，面向業界徵求意見。對於雙抗一眾從業者提出了更高的要求，如何有效彌補免疫單抗藥物尚不能滿足的臨床需求，靶點選擇是否合理，都是亟待解決的問題。
免疫檢查點雙抗不是隨意搭配
2022年5月5日，美國技術公司Xencor公布了2022年一季度財報，引起我關注的是旗下管線中，有比較關注靶點的雙抗公布了進展情況。
Tidutamab（SSTR2 x CD3）和XmAb841（CTLA-4 x LAG-3）：公司將停止Tidutamab和XmAb841項目的內部開發。在最近的試驗中，這兩個項目都沒有表現出具有競爭力的臨床特徵，該公司已決定將資源集中在新的臨床項目上。該公司將繼續支持目前登記和治療的患者。
Vudalimab（PD-1 x CTLA-4）：Xencor正在支持兩項新發起的由研究者贊助的Vudalimab研究，分別用於晚期膽管癌患者和晚期罕見癌症患者。
從XmAb841和Vudalimab來看，都是比較成熟的免疫檢查點：PD-1、LAG-3、CTLA-4，為何會選擇CTLA-4 x LAG-3，而不是選擇已經有雙免聯合方案適應症批准的PD-1和LAG-3為雙抗靶點呢？也許是布局太早了，靶點的選擇自然是像押寶一樣。這也是雙抗布局企業繞不過去的坎。
也讓我們看到，雙抗不是簡單的靶點的重疊，雙抗也並非新事物，最早的概念可以追溯到1960年代，如此漫長的時間，截止到現在，獲批上市的雙抗產品，也才6款左右。而且鑒於其獨特的PK和PD特徵，腫瘤領域適應症的雙抗則更少，且多為血液腫瘤。對於實體瘤領域，雙抗要走的路還很漫長。
