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作者:Mia
導讀:癌症免疫療法對一部分癌症患者來說,是具有變革性意義的存在。但對於大多數的患者,它的效果甚微,而通常的原因就是因為T細胞衰竭。由於長期暴露於持續性抗原或慢性炎症,T細胞逐漸失去效應功能,記憶T細胞特徵也開始缺失,因而消滅癌症或病原體的力度會大打折扣。最近,有研究團隊開發了一個T細胞衰竭模型,並使用基因編輯技術,測試哪些基因在觸發T細胞衰竭中起著最至關重要的作用。
當連續數月面對強大的敵人時,免疫系統的T細胞會變得疲勞。無論是對抗癌症還是慢性感染的T細胞,隨著時間的推移,它的效果會越來越差,這種現象被科學家稱為「T細胞衰竭」。現在,格萊斯頓研究所(Gladstone Institutes)和斯坦福大學的研究人員揭示了耗竭的T細胞中翻轉的基因開關。在這個過程中,他們發現了如何防止這種免疫衰竭,這是向著改進癌症免疫治療邁出的重要一步。該論文發表在《Cancer Cell》上。
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00231-8
論文作者,格萊斯頓-加州大學舊金山分校(Gladstone-UCSF)基因組免疫學研究所所長Alex Marson博士說:「這些研究結果令人興奮,為我們提供了提高T細胞能力的潛在途徑,以長期對抗癌細胞。」
斯坦福醫學院病理學系助理教授、領導這項研究的格萊斯頓-加州大學舊金山分校基因組免疫學研究所核心成員Ansuman Satpathy博士說:「癌症免疫療法對一部分癌症患者來說,是具有變革性意義的存在。但對於大多數的患者,它的效果甚微,而通常的原因就是因為T細胞衰竭。」
是什麼讓T細胞「累趴」了?
01
人類免疫系統中的T細胞是識別、攻擊和指揮對抗外來細胞和分子的前線士兵。它們通過自身表面獨特的受體識別從病原體到癌症這樣的敵人。當一個分子與一個T細胞受體結合時,就會激活T細胞,從而開始產生各種各樣的免疫分子。然而,科學家們已知悉,這種反應會隨著時間的推移而減弱。當T細胞受體連續數周或數月被激活時,該細胞產生免疫分子會逐漸變少,因而消滅癌症或病原體的力度會大打折扣。
論文第一作者、斯坦福大學研究生Julia Belk開發了一個T細胞衰竭模型,可以用於研究培養皿中分離的免疫細胞。她表明,不斷激活分離出來的T細胞受體可以很好地模擬癌周圍發生的情況。
然後,研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯技術,在細胞中改變數以萬計的基因。他們測試了哪些T細胞在不斷激活受體後比平常表現出了更多或更少程度的衰竭。這一目的在於確定哪些基因在觸發T細胞衰竭中起著最至關重要的作用。
Belk說:「這是第一次對參與T細胞衰竭的基因進行全基因組篩選。典型的方法是一次研究一個或兩個基因,但我們的方法使我們能夠一次性系統地測試基因組中的每個基因。」
確定主開關
02
長期以來,研究人員一直認為,T細胞衰竭可能是由少數基因驅動的,這些基因在慢性受體激活之後最終會呈永久開啟或關閉狀態。但近年來,對耗盡的T細胞的研究開始暗示我們,這些細胞會進行更重大的重組,有數千個基因會被開啟或關閉。
Satpathy小組發現的與T細胞衰竭有關的基因幫助支持了這一觀點。其中最關鍵的基因是表觀遺傳調節基因,它可以重塑DNA的物理結構,同時開啟或關閉數百個基因。這些發現能夠解釋耗盡的T細胞與其他正常的T細胞有多麼大的差異。
研究人員對數據中識別的表觀遺傳調控因子進行了詳細的分析,了解它們是如何相互作用的,並鎖定了幾個特別重要的基因。然後,他們使用CRISPR/Cas9基因編輯在小鼠模型中開始了進一步研究:通過阻斷T細胞中的單個基因,觀察其會發生什麼影響。
而後他們發現,在體內患有腫瘤的小鼠中,阻斷Arid1a基因僅15天後,T細胞水平就會升高,腫瘤體積也會變小。此外,在分子水平上,這些小鼠的T細胞是健康的、持久的免疫細胞,而不是疲憊的、不活躍的T細胞。最後得出結論,Arid1a耗竭限制疲憊相關染色質可及性的獲得,改善了抗腫瘤免疫力。
通往治療學的道路
03
團隊表示,我們需要做更多的研究,來更好地認識到改變像Arid1a這樣的表觀遺傳因素會對癌症患者產生什麼樣的影響。
Marson說:「這項研究為我們提供了多種不同的目標,試圖幫助T細胞避免衰竭,從而改善免疫療法。這些發現還能夠為幫助免疫系統抵禦慢性病毒感染的治療方法的改進提供信息。」
參考資料:
https://medicalxpress.com/news/2022-06-scientists-exhaustion-cancer-fighting-cells.html
註:本文旨在介紹醫學研究進展,不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導,請至正規醫院就診。
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