製圖 | 王若男
2021年諾貝爾生理學或醫學獎得主
加州大學舊金山分校教授David Julius
圖源：physiology.ucsf.edu
2021年諾貝爾生理學或醫學獎得主
Scripps研究所教授阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）
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剛剛，瑞典卡羅琳醫學院宣布，將2021年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給美國舊金山加州大學（UCSF）的教授David Julius和Scripps研究所的Ardem Patapoutian，獎勵他們對感知溫度與觸覺受體的發現。
2020年，《知識分子》曾報道兩位科學家同獲科維理獎，今日重發。另附《知識分子》特約文章，梳理了David Julius發現Trp離子通道的過程以及該領域的研究現狀。
撰文 ｜ 辛玲
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神經感知溫度和壓力的秘密
加州大學舊金山分校的戴維·朱利葉斯和Scripps研究所的阿德姆·帕塔普蒂安在各自獨立的研究中發現了人體感知溫度、壓力及疼痛的分子機制，為與觸覺相關的生理疾病研究提供了重要依據。
感知外界刺激的分子受體是人類五大感官系統的生物學基礎。雖然我們很早就發現了與視覺、嗅覺相關的分子受體，但對於觸覺—包括人體對溫度（冷暖）、機械力（如握手）、傷害性物質（如吃辣椒產生疼痛感）的感知卻始終是個謎。
生物學家饒毅曾撰文介紹（見饒毅：國產博士的記錄），1980年代，朱利葉斯開始用當時比較新的方法表達克隆尋找五羥色胺的受體，十幾年後，他繼續用這一辦法尋找辣椒素（辣椒中的一種化合物，可引起灼痛感）的受體，並在1997年找到了一個辣椒素激活的蛋白質分子VR1，而且發現VR1可被加熱所激活，因為辣椒素已知與痛覺通路有關，所以這一工作也揭開了溫度感受的機理和痛覺的外周感受的部分機理。在1997年的這篇文章中，朱利葉斯也確認VR1屬於TRP通道家族，而TRP基因早在1969年就在果蠅中首次發現，只是人們一直不知道它的功能。因此，饒毅評論說，朱利葉斯雖然不是第一個發現TRP基因的科學家，但他發現TRP基因編碼的蛋白質在感覺系統起重要作用（溫度、壓力等）。「把他（Julius）和Ardem合起來是因為他們在壓力感覺都有貢獻。其中對於長期懸而未決的聽覺，他們和其他人都有直接或間接貢獻。」饒毅說。
清華大學藥學院研究員肖百龍告訴《知識分子》，朱利葉斯的小組後來還陸續發現了這個家族的其它受體，譬如涼爽受體以及芥末油受體。這一新發現的TRPV1及相關通道目前已成為新型止痛藥研發關注的靶點。
「David Julius的工作是非常系統的，從發現外周感受疼痛的受體，一直到它的結構和功能上的關係，包括生理上通過基因敲除的技術去研究其他的受體，這是一個系列的工作，David Julius獲獎我覺得是well deserved。」北京大學生命科學學院研究員李毓龍評論說。
帕塔普蒂安與朱利葉斯幾乎同時在研究觸覺受體的問題。帕塔普蒂安在發現了涼爽（薄荷素）、芥末油以及溫熱的受體後，決定對更具挑戰性的機械力受體的尋找發起衝擊。機械力的研究極其困難，一是需要找到合適的刺激方式，二是很難記錄產生的電流。
帕塔普蒂安課題組的博後Bertrand Coste尋找到一種可在實驗室培養皿中生長的膠質瘤細胞系的細胞，這些細胞通過產生電信號來響應輕觸帶來的壓力變化。然後從人類的2萬多個編碼基因中精心挑選出300多個在該種細胞中高表達的候選基因，然後培養逐一缺少（敲低）這些基因的細胞。接著對樣本們進行逐一測試，尋找缺失時會導致細胞失去感應電流的基因。經過三年多的不懈努力，最終確定清單上的72號候選基因確定具此功能。他們把這個基因取名為PIEZO，在希臘語里是壓力的意思。PIEZO在動物和植物體內都存在，在進化上高度保守，提示它在功能上非常重要。
同時期在帕塔普蒂安課題組從事博士後研究的肖百龍博士見證了這一激動人心的發現過程，並在後續的研究中證明了PIEZO蛋白形成一類全新的壓力敏感離子通道。肖百龍指出：「尋找壓力受體的過程充滿了風險，候選基因list有可能是不完整的，敲除過程也可能出現技術問題，但是持之以恆的努力最終收穫了這一里程碑式的科學發現」。
帕塔普蒂安很快確認了PIEZOs為哺乳動物體內壓力感應的必需基因。他的研究表明，PIEZOs可形成離子通道，它們直接負責皮膚內默克爾細胞（Merkel cells）和觸覺終端，以及本體感受器（感覺神經末梢位於肌肉內的感受器，可以感受身體在空間的位置、姿勢和運動並做出反應）的壓力感測。
PIEZOs 還能通過分布在血管和肺部的神經末梢感知壓力，並影響紅細胞體積、血管生理，引發多種人類遺傳疾病。PIEZOs的發現打開了力學生物學的大門，這是一個與生物學、工程學和物理學交叉的新興科學領域，側重於研究細胞和組織的物理作用力和力學特性的變化如何對健康和疾病造成影響。
「Ardem是一位極其聰明、具有前瞻視野的科學家，但他從不滿足於現有成就，不斷探索，充滿創新慾望。他對課題組的研究人員充滿信任，總是全力支持他們探索前沿科學問題。他因PIEZO通道的發現和研究獲得此次科維理獎確屬實至名歸。」肖百龍說。
「兩位獲獎者在外周感知分子機制的研究中做出了系統性、里程碑式的貢獻，此次獲獎實至名歸。」 李毓龍表示。他認為，他們的獲獎再次表明，卓越的基礎科學需要時間積累和好奇心的驅動，而這些正是中國科學家們積極努力的方向。
註：上文摘自2020年《知識分子》文章：7位科學家獲科維理獎，但頒獎典禮要到2022年了。
附：TRP通道的前世今生
撰文｜齊昕 李婕 盧劍飛
審核｜徐天樂 朱曦 李海濤
責編｜陳曉雪
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細胞的信號轉導依賴細胞膜上的多種受體蛋白。而在這其中，離子通道對於即時感知細胞內外信號，調節適應性變化具有關鍵作用。2003年，Peter Agre和 Roderick Mackinnon 就因為發現了水通道和解釋了電壓門控鉀通道離子選擇性原理而共同獲得了諾貝爾化學獎。
我們今天介紹的瞬時受體電位（Transient receptor potential ，TRP）通道，也以其複雜的調控機制和豐富的生理功能吸引了一代又一代的科學家為之努力探索。
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一個意外收穫
相比於我們對電壓門控型離子通道的研究，對TRP通道的研究起步時間較晚。
1969年，英國愛丁堡大學動物系的 D. J. Cosens 和 Aubrey Manning 在黑腹果蠅上利用甲基磺酸乙酯（Ethylmethane sulfonate，EMS）作為誘變劑，通過人工誘變的方式篩選到一個突變體，該品系存在異常的趨光性和視網膜電位，持續光刺激僅引起短暫的視網膜負電位，而不是常見持續的、平台樣變化，並且在第二次光照刺激來臨時不能產生有效的反應 [1]。
美國加州大學伯克利分校 Gerald Rubin 實驗室的博士後 Craig Montell 隨後研究發現，這是由於黑腹果蠅某個類似離子通道膜蛋白的突變而導致的，因此他們率先克隆了該基因，並將該蛋白命名為瞬時受體電位（TRP）通道 [2]。野生型TRP通道介導昆蟲視覺細胞中光激活的持續平台電流。同樣的通道在脊椎動物中並不存在，但是卻有很多在進化上和初始的果蠅TRP通道相關的通道蛋白，形成了一個蛋白超家族。
基於果蠅的TRP是最早被發現的，所有的超家族成員也都以TRP命名並根據蛋白序列的差異分屬於TRPC（Canonical）、TRPV（Vanilloid）、TRPM（Melastatin）、TRPA（Ankyrin）、TRPP（Polycystin）、TRPML（Mucolipin）以及TRPN（NOMP-C）七個亞家族（圖1）。其中TRPN只在無脊椎動物中發現，初始的果蠅TRP屬於TRPC亞家族。
圖1 TRP通道亞家族[3]
哺乳動物TRP通道不參與視覺感受，但廣泛參與了痛覺的產生與調節，其中以TRPV1為主要代表。長久以來，人們已經知道辣椒浸出液選擇性激活背根神經節（Dorsal root ganglion，DRG）的傷害感受神經元，誘導其產生動作電位 [4]，將傷害刺激傳遞給中樞神經系統產生痛覺。但刺激分子辣椒素是通過什麼機制激活神經元的呢？
為了篩選與辣椒素結合的受體，1997年加州大學舊金山分校的David Julius教授帶領的小組從大鼠DRG中提取了16000多種mRNA，將它們分成不同的組分，分別轉入工具細胞中檢測其對辣椒素的反應，成功克隆得到了辣椒素受體VR1。對VR1蛋白序列的分析表明VR1屬於TRP蛋白超家族，因此被命名為TRPV1通道 [5]。
該基因編碼一個6次跨膜蛋白，通道展現出高度的鈣離子通透性。TRPV1能被辣椒素特異性激活，同時也能被42℃以上的高溫激活，從而不僅確定了辣椒素激活感覺神經元的原理，還首次將痛覺和溫度感受聯繫在一起，揭示了人吃辣椒為什麼會同時感到辣和熱的分子機制。
迄今為止，已從酵母、昆蟲、魚類及哺乳動物中發現了50餘種TRP通道。他們雖然同屬於TRP超家族，但序列一致性不超過20%，同時，通道特性也存在巨大的差異，有些TRP通道表達在質膜上，整合細胞內外信息，介導非選擇性陽離子內流；有些則分布在細胞器膜上，調節胞內Ca2+的釋放 [6]。想要了解通道開放機制和生理功能，解析他們的精細結構勢在必行。
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冷凍電鏡關鍵技術革命引爆結構解析突破
與果蠅trp基因同源性最高，也是全長最早得到解析的哺乳類TRP通道之一是TRPC3。TRPC3在神經系統和心臟中廣泛表達，被二醯基甘油（diacylglycerol，DAG）等第二信使激活，感知胞漿鈣庫耗竭，開放介導非選擇性的陽離子電流，參與生長錐導向，突觸可塑性，血管收縮等多重生理過程。
2007年Chikara Sato等人合作報道了TRPC3的冷凍電鏡結構，這也是第一個被解析出來的全長哺乳類TRP通道結構 [7]。電鏡結構顯示，TRPC3由四個亞基組成，整個通道形成一個嵌套式的結構，由中間的球形空腔和不連續外殼構成，通道開放時離子通過孔道進入腔體，藉由腔體底部四個開口流入胞內。而外殼上分隔出的不同結構域可能也參與了門控機制的精細調節。
緊隨其後得到全長解析的是TRPV1通道。2013年，David Julius 教授與和他同一機構的華人科學家程亦凡教授合作，在《自然》雜誌連續發表了兩篇文章，解析了全長TRPV1關閉態和開放態的結構，此為首個以冷凍電鏡方法獲得近3Å超高解析度的膜蛋白結構，大大促進了對TRP通道分子結構的認識，並開創了一個以冷凍電鏡為主要手段研究蛋白結構及蛋白與蛋白間相互作用的新時代，也側面促進了冷凍電鏡技術獲得2017年諾貝爾化學獎。
圖2 加州大學舊金山分校教授程亦凡 | 圖源：hhmi.org
通過對TRPV1關閉態結構的分析，研究者發現該通道與電壓門控離子通道具有相似的結構：TRPV1為四聚體，每個亞基具有六次跨膜α螺旋結構域，其中第5和第6個跨膜結構域共同構成通道孔區，第1-4個跨膜結構域構成電壓感受位點以及辣椒素結合位點 [8]。而在樹脂毒鹼（辣椒素類似物）和蜘蛛毒素DkTx存在的情況下，可以得到TRPV1的開放態結構，通過對其開放態與關閉態結構的對比，發現TRPV1有獨特的雙門通道激活機制（圖3） [9]，雖然其選擇性濾器是否構成真正能控制離子流動的上閘門尚有爭議 [10]。該工作完美地闡釋了辣椒素和質子兩種不同配體激活下，TRPV1通道的開放原理與構象變化，但也給我們帶來了新的疑問，溫度介導TRP通道開放是否也具有特定的結構生物學基礎呢？
圖3 TRPV1雙門通道門控機制 [9]
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春江水暖 「TRP」 知
除了被配體激活，溫度敏感也是TRP家族的一個重要特徵。我們把類似TRPV1這種在特定溫度下開放的TRP家族成員統稱為ThermoTRP。
迄今，在哺乳動物中已鑒定出11種ThermoTRP，包括熱受體TRPV1-TRPV4和TRPM2-TRPM5，以及冷受體TRPM8、TRPC5和TRPA1。這些ThermoTRP可以感受整個生理範圍內的溫度，從產生痛感的灼熱，到令人舒適的溫暖及涼爽，再到刺骨的寒冷。
此外，ThermoTRP還可以被化學配體所激活，包括剛才提到的辣椒素，還有大蒜素、大麻素、芥末油，薄荷醇和肉桂醛等（圖4）[11]。
圖4 ThermoTRP及其化學配體
研究人員充分利用各種生物物理學技術和方法，對溫度如何激活ThermoTRP通道的機理進行了長期探索。溫度代表著區域微觀粒子的平均動能，而熱傳導會影響粒子排布。對於肽鏈和蛋白質來說，溫度改變不僅會影響氨基酸殘基的極性強弱，也會大程度改變蛋白質的構象。正是由於這種多模態參與的方式，阻礙了解析ThermoTRP溫度激活機制的進程。同時，不同種屬溫度敏感性的差異，比如，大鼠rTRPV1的激活溫度閾值為~42℃，而吸血蝙蝠（Vampire bat）TRPV1的激活溫度約30℃，更是增加了鑒定溫度感測結構域的挑戰性。
對於TRPV1來說，目前鑒定出參與溫度門控的區域主要包括N端、C端、外孔區以及孔道區域（圖5）。
位於N端的錨定重複域（Ankyrin repeat domain，ARD）決定了十三條紋地松鼠和雙峰駝的耐熱性，如果把地松鼠來源的sqTRPV1通道第190位天冬氨酸換成類似大鼠的絲氨酸，會介導sqTRPV1熱敏感性增加，但不影響其辣椒素和酸誘導的化學激活 [12]。而實驗證明，連接ARD和第一個跨膜片段的N端，也被稱為細胞膜近端域（Membrane proximal domain，MPD），作為溫度感受器而參與介導TRPV1溫度敏感性，並決定了溫度刺激下的TRPV1通道開關過程中的能量變化和溫度感受特性。利用分子生物學手段將這段區域換進rTRPV2，hTRPV2或者mTRPV4等通道，不僅使溫度不敏感的亞型轉變為溫度敏感的通道，也會使野生型通道的溫度感受特性變得和TRPV1通道一樣 [13]。
此外，受內源性胞內激動劑磷脂醯肌醇（Phosphatidylinositol-4,5-bisphophate，PIP2）影響的通道C端的近膜區與遠端，也都是感知溫度刺激的重要模塊 [14,15]。將熱激活的TRPV1與冷激活的TRPM8 C端互換，可以交換其溫度敏感性，尤其是將TRPV1 Q727和W752兩個氨基酸殘基引入野生型TRPM8通道中，可以使其直接表現出熱激活的特性，且不與PIP2激活耦聯，這說明溫度感測與傳統配體激活依賴的機制不同 [16]。
圖5 TRPV1溫度敏感結構域 [8]
有研究證明，N端和C端兩個胞內區也會通過相互作用介導TRPV1的熱失活 [17]。除了胞內區，通道孔道及孔道周邊也參與了溫度敏感性調控，其關鍵位點，包括位於通道孔區的C617、C622以及位於孔區外的N628、N652、Y653，突變後均會顯著影響TRPV1的溫度敏感性 [18,19]。每個物種都有最適宜的生存溫度，進化壓力使得TRP通道表現出了顯著的種屬差異，這也在側面論證了TRP家族對於生物適應環境變化具有重要意義。
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以子之矛，攻子之盾
因為其多種多樣的生物學功能以及靈活多變的開放機制，靶向TRP通道進行臨床干預具有廣泛的應用前景。
以TRPV1為例，它就是非常具有轉化價值的鎮痛靶點 [20]。作為將傷害刺激轉化為電信號的感受器，TRPV1通道在感覺神經末梢過度激活時，也會導致神經病理痛（圖6）[21]。例如癌症患者化療後有時會並發嚴重的外周神經痛，常規鎮痛葯不能完全緩解。這可能就是因為順鉑、奧沙利鉑和紫杉醇等化療葯促進TRPV1的功能，引起通道表達水平升高、通道敏化及氧化應激反應，誘發機械、熱和冷痛敏反應 [22]。靶向TRP通道的藥物，可有效緩解癌症患者在化療時遭受的嚴重不良反應。例如，樹脂毒鹼可以作為 「分子手術刀」，通過特異性激活其受體TRPV1通道，引起表達TRPV1的痛覺感受神經元發生鈣內流與鈣超載，進而導致這些神經元的凋亡，作為慢性癌症疼痛的控制手段 [23]。
圖6 ThermoTRP與疼痛[11]
同時，TRP通道也是治療呼吸系統疾病的潛在靶點，它們在肺中的免疫細胞和結構細胞中廣泛表達，在引起支氣管痙攣和咳嗽等呼吸系統癥狀中發揮核心作用 [24]。吸入辣椒素會激活C纖維引起劇烈的咳嗽反射，而該反射的增強是哮喘、慢性阻塞性肺病、特發性肺纖維化等一系列呼吸道疾病共同的特徵之一。靶向呼吸道中高表達的TRPV1、TRPA1、TRPV4、TRPM8等亞基，不僅可以增加肺通氣，改善氣道阻塞，也可能成為COVID-19等肺部感染治療中，減輕肺水腫 [25]、改善呼吸窘迫、抑制病毒在宿主細胞間傳遞 [26] 的輔助干預策略。
除此之外，靶向TRP家族，尤其是TRPM亞家族干預神經系統疾病也具有臨床轉化意義。TRPM2抑製劑JNJ-28583113可以顯著緩解小鼠缺血性中風過程中神經元的氧化應激損傷 [27]，而TRPM4亞基不僅通過促進N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）膜轉運，加重突觸周NMDAR介導的神經元死亡 [28]，還可以與磺醯脲受體1（Sulfonylurea-receptor 1，SUR1）形成複合體，增加血腦屏障通透性 [29]，與水通道蛋白4（Aquaporin 4，AQP4）形成聚合體加劇中風時星形膠質細胞的腫脹，導致更嚴重的神經損傷 [30]。外源格列苯脲靶向SUR1-TRPM4異聚體干預缺血性中風已經進入臨床三期階段。這進一步說明了靶向TRP通道干預中樞神經系統疾病的應用前景。
TRP通道的研究還在繼續，這不僅是我們理解機體如何感知外界刺激（溫度、壓力、傷害刺激）的分子窗口，也是極具啟發性和延續性的靶標探索史詩，其從結構到功能的研究範式對後續膜蛋白的研究產生了深遠的影響。臨床醫學的進步與革新離不開基礎科學的探索與發現，希望隨著我們對TRP通道和其他膜蛋白了解的深入，能真正揭開生物進化的奧秘，產生更多有啟發性和臨床轉化價值的研究成果。
註：本文部分內容摘自公眾號《離子通道研究進展》
「
作者簡介
齊昕為上海交通大學醫學院三年級博士研究生，李捷為上海交通大學醫學院二年級碩士研究生，盧劍飛為上海交通大學醫學院博士後。
審稿人簡介
徐天樂為上海交通大學醫學院特聘教授，朱曦為德克薩斯大學休斯敦健康醫學中心教授，李海濤為清華大學醫學院教授。
」
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