多發性硬化（MS）是一種慢性自身免疫性疾病，以炎症和神經退行性變為主要特徵
1
。腦萎縮，即腦容量的逐漸減少，反映了導致持續臨床功能障礙的不可逆組織損傷，在MS中相當廣泛，每年接近 0.5%一1.35%，遠遠超出正常衰老的極限
2,3。
在MS的早期階段甚至臨床癥狀出現之前，腦萎縮就已存在，尤其需要注意的是，疾病早期的腦萎縮速率更快
4-6。
神經退行性機制會造成永久性損傷，腦萎縮是神經退行性變肉眼可見的關聯，與認知損害、殘疾進展和疲勞直接相關，是衡量MS患者疾病負擔和進展的有效且敏感的指標，可有效用於常規臨床實踐和治療試驗
1,2,4,7
。因此，在MS早期階段選擇適合的藥物治療MS以減少腦容量損失至關重要。
腦萎縮在MS早期即可出現 ，
疾病早期腦萎縮速率更快
腦萎縮發生在MS的所有階段，研究顯示，在放射學孤立綜合征（RIS）和臨床孤立綜合征（CIS）患者中就已出現腦萎縮（圖1）1,4,8。從早期階段開始，腦萎縮在整個疾病過程中一直以快於與健康個體正常衰老過程相關的萎縮速度進展1。
圖1. 腦萎縮發生在MS的所有階段
腦萎縮速率在MS的不同階段存在差異，在疾病早期進展更快：2018年一項來自西班牙納入140例MS患者和54例健康對照的前瞻性隊列研究顯示，與患病≥5年的患者相比，患病＜5年的患者年化全腦容量和灰質容量丟失率更高（圖2）5；2019年一項來自美國納入650例受試者（其中520例複發型MS患者，130例健康對照）為期5年的前瞻性隊列研究顯示，與老年患者相比，年輕的成年患者中MS特異性全腦容量和丘腦容量丟失率更高，其中MS特異性全腦容量丟失率從30歲的每年0.38% 下降到60歲的每年0.12%，每十年變化0.09%±0.035%（p=0.01），在MS特異性丘腦萎縮中觀察到類似的模式，從 30歲的每年0.59%下降到60歲的每年0.05%，每10年變化0.18%±0.08%（p＜0.05）6。
圖2. MS疾病進展期間年化全腦容量和灰質容量丟失率的動態變化
腦萎縮可預測
未來身體殘疾和認知功能障礙
腦萎縮是各種破壞性病理過程的結果，包括不可逆脫髓鞘、軸突和/或神經元損失以及星形膠質細胞瘢痕形成，與殘疾進展和認知功能障礙相關7。
殘疾進展是MS的關鍵特點之一，隨著殘疾程度的增加，MS患者的整體健康狀況持續惡化，就業比例明顯下降，疾病產生的經濟成本急劇增加9。腦萎縮與殘疾進展的關係已通過多項研究得到驗證：2013年的一項為期5年的縱向研究顯示，與無持續殘疾進展的患者相比，存在持續殘疾進展患者的全腦容量（p＜0.0001）、皮層容量（p=0.001）、灰質容量（p=0.003）和丘腦容量（p=0.01）相較於基線的下降百分比均顯著升高10；2017年的一項研究將MS患者根據腦容量分為高、中、低三組，結果顯示，腦萎縮嚴重的患者更容易發生殘疾進展11；2018年的一項大型、多中心、縱向研究顯示，在所有基線區域腦容量中，只有深層灰質容量可以預測到擴展殘疾狀態量表（EDSS）進展的時間（HR=0.73，95%CI 0.65-0.82，p＜0.001），即基線深層灰質容量每降低一個標準差，隨訪期間EDSS惡化時間縮短的風險增加27%12。
認知功能障礙是MS的核心癥狀之一，可出現在多達70%的MS患者中13，廣泛影響患者的生活，導致生活質量下降、社會功能障礙以及就業問題14。腦萎縮與認知功能障礙顯著相關，功能性磁共振成像結果顯示，與認知功能障礙最密切相關的是區域灰質萎縮、神經網路中斷和較差的儲備代償機制，其中灰質萎縮是認知功能障礙的關鍵決定因素15。2018年一項來自荷蘭納入328例MS患者的研究結果顯示，存在灰質萎縮的MS患者（75%）中認知功能受損的發生率高於無灰質萎縮的MS患者（32%）16；2007年一項來自美國納入79例MS患者和16例正常受試者的研究結果顯示，MS中所有領域的認知表現均與丘腦容量有中度至強的相關性（r=0.506-0.724，p<0.005），丘腦萎縮越嚴重，認知功能評分越低17。
腦萎縮已成為評價DMT治療效果的
重要指標
既往常用的療效評價指標——複發和新的局灶性MRI病灶提供了關於MS炎症活動的有用信息，但不能充分解釋神經退行性疾病的進展，通過EDSS進行的殘疾評估只能部分地反映神經退行性損害，腦萎縮是MS中神經退行性變的有效、敏感和可重複的測量指標2,7。
2020年發布的《MAGNIMS共識建議：腦和脊髓萎縮測量在MS臨床實踐中的應用》指出，建議使用全腦萎縮（至少12個月為一周期）作為MS臨床試驗的次要終點甚至主要終點，以評估藥物對疾病相關的神經退行性改變的作用，正在進行的和將要開展的臨床試驗應當將灰質容量丟失作為預後評估指標18；2021年發布的《MS中的深層灰質損傷：NAIMS 共識聲明》 指出，腦萎縮代表了不可逆的組織損失，而這正是疾病修正治療（DMT）所要預防的，未來的研究可能將萎縮作為結局而不是預測因素，以研究容量損失的生物機制，DMT對MS患者全腦容量的影響已被廣泛描述，但DMT對深層灰質結構影響的研究才剛剛開始，深層灰質萎縮的MRI終點很可能會被納入未來的臨床試驗19。
如何延緩MS患者的腦萎縮
在MS的治療過程中，不僅需要能控制炎症過程的藥物，也需要能阻止腦萎縮進展和神經變性的藥物，目前批准的DMT藥物對腦萎縮的影響各不相同2。對複發型MS患者來說，在疾病的早期階段啟用DMT治療比延遲治療能更好地改善長期預後20，為了最大限度地延緩腦萎縮，儘早為患者選擇適合的DMT藥物至關重要。
定期監測是MS管理的核心, 通過監測MS疾病活動來提高治療的療效是最大限度延長腦健康的關鍵，即使沒有臨床複發或殘疾進展的表現，所有的疾病活動都會損傷中樞神經系統的組織。通過MRI定期檢查，可以監測疾病活動，早期預警治療反應不佳的MS，發現提示殘疾進展和認知功能障礙的腦萎縮20。
MS患者需要綜合性的治療和管理，無論是何種類型的MS患者，戒煙、參與心血管體能訓練、保持健康體重、堅持進行益智活動、避免過量飲酒、最大限度地控制併發症等生活方式均有助於最大限度地延長MS患者的腦健康20。
儘管由於一些技術問題，限制了腦容量測量在臨床實踐中的常規使用21，但多項大型臨床研究已經證實了腦萎縮與殘疾進展和認知功能障礙的相關性，並且大樣本量III期研究已證實部分DMT藥物能顯著延緩腦萎縮，改善認知功能，因此，在臨床實踐中應關注腦萎縮這一療效評價指標並儘早為患者選用能有效延緩腦萎縮的DMT藥物。隨著新的區域腦容量測量技術和先進的神經影像技術的出現，相信腦容量變化的測量將逐漸納入臨床實踐，以協助治療決策的制定和個體患者的管理，從而有助於個性化患者護理22。
專家簡介
楊歡教授
中南大學湘雅醫院神經內科主任醫師，神經免疫與神經肌病亞專科主任，博士生導師
中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員
周圍神經病協作組成員
湖南省醫學會神經病學專業委員會委員、神經免疫學組組長
湖南省免疫學會常務理事、神經免疫分會理事長
湖南省康復醫學會常務理事、肌病和周圍神經病專業委員會主任委員
湖南省罕見病學會常委
湖南省醫學教育科技學會新技術專業委員會常委
《中華神經科雜誌》《中華全科醫生雜誌》等雜誌編委
SCI期刊《Journal of Neuroimmunology》副主編
獲得包括6項國家自然科學基金，1項「教育部新世紀優秀人才基金」等課題
2021年獲得第二屆湖南省十大醫學臨床創新技術獎
專家點評
MS是一種不斷進展的疾病，炎症和神經退行性變是MS的重要特徵。
腦萎縮代表了不可逆的組織損失，相較臨床複發、疾病活動的MRI證據和殘疾惡化與神經退行性變的關聯更加密切。
腦萎縮在MS早期就已出現，速度明顯快於健康人，並且年輕患者的腦容量丟失率更高
。
腦萎縮與長期殘疾進展和認知功能下降相關並可預測其發展，已成為評價DMT治療效果的重要指標。
鑒於腦萎縮在MS中的重要地位，在臨床實踐中應提高對腦萎縮的重視，關注DMT藥物延緩腦萎縮的療效證據，在疾病早期為患者選擇適當的DMT藥物，以最大限度地延長MS患者的腦健康，改善認知功能。
我國現有部分DMT藥物的關鍵Ⅲ期研究在延緩腦萎縮方面未取得一致的結果，仍需要新的藥物，以進一步滿足患者需求。
兩項發表於Lancet Neurology、最大規模陽性對照三期臨床研究顯示，與干擾素β-1a相比，奧扎莫德顯著延緩全腦萎縮、皮層灰質萎縮和丘腦萎縮，其中皮層灰質萎縮風險降低高達84%，並首次在MS三期研究的主要分析中報告了對丘腦萎縮的影響 ；奧扎莫德顯著改善認知功能，持續接受治療3年，77%的患者認知功能得到保護或改善。期待奧扎莫德儘早獲批上市，為中國MS患者帶來新的護腦選擇。
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