對於前列腺癌來說，雄激素受體（ar）幾乎貫穿了整個疾病進展過程。只要ar通路被激活，腫瘤細胞就能持續獲得生長信號。
傳統的雄激素剝奪治療（adt）主要通過降低體內雄激素水平來控制疾病，相當於減少刺激來源。早期確實有效，但問題在於，癌細胞會逐漸適應低激素環境，甚至通過增強受體敏感性或其他機制繼續利用這條通路生存，最終發展為去勢抵抗性前列腺癌（crpc）。
在這樣的背景下，達羅他胺（darolutamide）適應症的再次拓展，為臨床提供了新的治療思路。作為新一代ar抑製劑，它不僅減少激素刺激，而是直接阻斷ar的激活過程，使癌細胞即使在低激素狀態下，也難以繼續依賴這條通路擴增和轉移。
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01
延長生存時間，也延緩惡化
在關鍵的iii期研究中，達羅他胺聯合adt展現出穩定而持續的獲益。整合arasens與aranote兩項大型研究、近2000名患者的數據後發現，達羅他胺在多個時間節點上均優於對照組 [1]。
具體來看：
治療1年時，死亡風險為對照組的0.56；
2年時為0.76；
3年時為0.75 [1]。
可以理解為，在治療早期階段，風險下降更為明顯，而且這種優勢能夠持續維持。
同時，疾病進展為crpc的風險，在1～3年內始終維持在對照組大約一半的水平 [1]。這說明患者不僅整體生存時間更長，而且進入耐葯階段的時間被明顯推遲。
從臨床角度看，這種延緩意味著患者可以在相對穩定的疾病狀態下生活更久，癥狀控制更好，也為後續治療爭取時間。
包含達羅魯胺組和安慰劑組的總生存期（os）（ a）和無事件至去勢抵抗性前列腺癌（crpc）（b ）的生存曲線
02
psa的深度下降
psa是前列腺癌隨訪中最常用的指標。psa下降越充分，通常提示腫瘤活性被壓製得越徹底。
在aranote試驗中，達羅他胺聯合adt帶來了明顯更深的psa下降 [2]：
psa降至檢測下限以下（<0.2 ng/ml）的比例為63%，而單用adt組為18%；
psa進一步降至<0.02 ng/ml的比例為43%，對照組僅為7.8% [2]。
也就是說，將近一半患者的psa下降到極低水平。而且，無論基線psa高低，這種深度下降都能觀察到 [2]。
按治療組和基線 psa 亞組分層，psa變化情況
更重要的是，這種深度psa反應與臨床結局相關。達到這一水平的患者，其後續影像學進展風險更低，總生存時間更長，進入crpc階段的時間也更晚 [2]。因此，psa的顯著下降並不僅僅是實驗室數據，而是與真實獲益相對應。
03
從阻斷到降解
達羅他胺、阿帕他胺（apalutamide）和恩雜魯胺（enzalutamide）已經代表了當前二代ar阻斷治療的核心力量。但腫瘤細胞具備持續進化能力，耐葯問題仍然不可避免。圍繞ar通路，研究正在向更深層推進 [3]。
一種思路是從源頭減少激素生成，例如cyp11a1抑製劑opevesostat（mk-5684），通過抑制類固醇激素合成關鍵步驟，進一步降低雄激素及其前體生成。
另一種方向是protac技術開發的ar降解劑，例如bavdegalutamide（arv-110）和arv-766。這類藥物的目標不是簡單抑制ar活性，而是直接促進ar蛋白降解，從而在細胞層面減少受體數量。
如果未來這些策略獲得驗證，ar通路的控制深度還可能進一步提升。
04
總結
達羅他胺的重要意義在於，它將強效ar抑制提前應用於轉移性激素敏感性前列腺癌階段，通過更徹底地壓制信號通路，帶來生存獲益、延緩crpc發生，並顯著提高深度psa反應率。
前列腺癌依然具有較強的生物學適應性，但治療策略正在不斷細化。從adt，到二代ar抑製劑，再到正在探索的ar降解劑和上游酶抑製劑，治療層級在逐步推進。
這也意味著，前列腺癌被長期控制的可能性正在增加，向可管理的慢性疾病方向發展。
參考文獻
[1] zhang f, et al. assessing the efficacy of darolutamide in metastatic hormone-sensitive prostate cancer based on subgroup meta-analysis and reconstructed individual patient data. discov oncol. 2025;16(1):2041.
[2] saad f, et al. a deep prostate-specific antigen response to darolutamide plus androgen deprivation therapy is associated with better clinical outcomes in the phase 3 aranote trial in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. eur urol oncol. 2025;8(5):1321-1332.
[3] bernard-tessier a, et al. the future of androgen receptor targeting in prostate cancer: third-generation inhibitors and beyond. ther adv med oncol. 2025;17:17588359251379416.
