樹突狀細胞，就是這樣捨生取義的遊俠。
如果說癌症是細胞戰爭，向前線輸送抗腫瘤免疫細胞大軍，尤為關鍵。擔負訓練新兵使命的是一群俠客，他們歷經千難萬險，把戰場的訊息及時帶回後方的兵營，訓練出能浴血奮戰的抗腫瘤戰士。
但是，烽火連三月，遊俠罕至。到底發生了什麼？
2025年6月25日，西湖大學醫學院周挺課題組在nature 雜誌發表論文，揭示了樹突狀細胞在組織間隙遷移過程中被腫瘤微環境抑制的全新機制，發現pde5/cgmp 作為一條重要信號軸調控樹突狀細胞的遷移能力，並提出利用pde5抑製劑——西地那非——以恢復樹突狀細胞的自身遷移、以及激活t細胞的能力。這或是一種新型腫瘤免疫治療策略。
論文地址
www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9
腫瘤前哨淋巴結的熒光成像，樹突細胞和t/b細胞星羅交織，宛如梵高的星空。周挺團隊希望他們的工作，能夠重塑被腫瘤進展破壞的星空，讓免疫細胞各司其職
掃碼聽周挺聊他的研究
樹突狀細胞因其具有獨特的樹突狀形態而聞名，這種外形便於它們在組織間行動和抓取抗原。
1973年，生物學家拉爾夫·斯坦曼最早發現了它。2011年，斯坦曼因對樹突狀細胞的研究被授予諾貝爾生理學或醫學獎，遺憾的是，他在頒獎典禮前三天因胰腺癌去世。
樹突狀細胞和癌症免疫息息相關。在腫瘤與免疫系統的長期博弈中，腫瘤微環境內不斷上演著免疫細胞與腫瘤細胞的攻防戰。樹突狀細胞作為免疫系統的「情報員」，負責將腫瘤抗原信息傳遞至引流淋巴結，激活t細胞發起攻擊。
樹突狀細胞示意圖（ 圖源：science photo library）
2021年6月，周挺博士結束了在耶魯大學的博士後訓練，加入西湖大學。樹突狀細胞成為了他最初研究計劃的重要一環。
當時，基於t細胞免疫檢查點研發的抗癌藥物，已經革命性地提升了免疫治療，但局限性仍然顯著。樹突狀細胞作為腫瘤免疫循環中的重要一員，能否為後免疫檢查點時代提供新的思路？
「對於我們年輕pi來說，你得知道，什麼是重要的科學問題。」周挺在播客里說。
這個年輕的團隊猜想，既然樹突狀細胞是最主要且最重要的能夠激活初始t細胞的抗原提呈細胞，和t細胞的關係如此密切，它在癌症中會如何表現？
果不其然，研究團隊通過分析人類胰腺癌、乳腺癌和結直腸癌患者的樣本中發現，隨著腫瘤進展，引流淋巴結中成熟的樹突狀細胞數量顯著減少。這一現象在小鼠模型中同樣得到了驗證。
司馬遷所期待的「言必信、行必果、諾必誠」般的遊俠，在對抗癌症的後方兵營中幾乎銷聲匿跡。
樹突狀細胞的工作模式--t細胞的「啟蒙老師」
周挺團隊的湯海潮同學，勇敢地開始了一項艱巨的任務，使用無差別的全基因組編輯篩選方法來搜尋遊俠們消失的原因。這種方法她沒有做過，全世界也沒有人做到過。
理論上，我們可以對關鍵的目標基因位點進行高通量的修改，並設計實驗，看看到底是哪些基因在樹突狀細胞從腫瘤組織到引流淋巴結中起到了關鍵作用。
但沒那麼簡單。
別忘了樹突狀細胞是免疫細胞，基因編輯需要藉助病毒載體介導進入細胞，這種外源性的「入侵」，都會對樹突狀細胞產生巨大擾動，影響實驗結果。
周挺（左）和該論文兩位第一作者湯海潮（中）韋宗仿（右）
怎麼辦？那就趁著樹突狀細胞還沒成熟時，就修改它的基因。樹突狀細胞起源於骨髓中的造血幹細胞。周挺團隊從小鼠骨髓中採集樹突狀細胞的前體細胞，並進行高通量的全基因組crispr編輯。
然後，成批的經過隨機基因編輯的樹突狀細胞，再移植到小鼠的腫瘤部位。接下來就是等待，看哪些樹突狀細胞能夠來到引流淋巴結。最後，對這些來到終點的樹突狀細胞進行基因測序，也許就可以看出端倪。
篩選結果中， 磷酸二酯酶家族成員pde5脫穎而出，成為最顯著的調節因子。功能驗證證實，敲除pde5顯著增強樹突狀細胞進入引流淋巴結。pde5的功能是降解環磷酸鳥苷（cgmp），而cgmp早在數十年前就在阿米巴蟲中被發現是調節變形遷移行為的重要信號分子。
cgmp可以促進遷徙能力，而pde5負責降解cgmp，無異於一個剎車。
阿米巴蟲作為單細胞生物，也叫稱變形蟲，源自希臘語「amoibe」，意思是「變化」。阿米巴原蟲通過伸長或收縮偽足不斷改變自身形狀，藉此進行運動及進食，這種運動方式稱為阿米巴樣運動。
周挺團隊的韋宗仿同學同樣開啟了一項實驗室從沒做過的艱難實驗，利用膠原凝膠模型模擬和追蹤樹突狀細胞在三維組織內的遷移。進一步，她和章永登實驗室的成員一起，通過納米級超分辨成像，發現cgmp通過增強肌球蛋白ii（myosin-ii）活性，提升了樹突狀細胞骨架的收縮能力，從而加速細胞運動。進一步的信號通路分析表明，該過程和阿米巴蟲運動的分子機制十分接近。
這是讓團隊最興奮的一點——低等單細胞阿米巴蟲和高等哺乳動物樹突狀細胞千差萬別，但他們卻共享了共通的cgmp調節變形遷移的分子生物學機制，彼此遙相呼應。
單個樹突狀細胞超分辨成像，在cgmp作用下奮力變形移動，每一個亮點代表著增強的肌球蛋白活性
但接下來，研究團隊繼續遭遇謎團。
儘管明確了pde5的抑制可以增強樹突狀細胞的遷徙，他們沒有在小鼠的腫瘤組織的樹突狀細胞里，沒有檢測到明顯的pde5的變化，不管是早期腫瘤，還是晚期腫瘤。那到底是什麼抑制了樹突狀細胞？
困苦中的研究團隊不得不猜想，既然有「剎車」，那有沒有「油門」？也許是腫瘤抑制了樹突狀細胞的運動「油門」？果然，問題出在cgmp的上游合成酶——可溶性鳥苷酸環化酶（sgc）——在晚期腫瘤中被顯著下調，導致cgmp合成能力降低。
至此，一條更完整的邏輯鏈條才被構建完成：
一氧化氮可以促進sgc活性，但在腫瘤微環境中，一氧化氮十分稀少，這會進一步抑制進展sgc活性，導致cgmp不足，進而導致樹突狀細胞遷移能力減退，最終削弱腫瘤免疫循環。
成熟的樹突狀細胞大致的直徑在幾微米，如果考慮到它從腫瘤到淋巴結需要穿行的距離，換算下來，相當於一個人類要跑長則幾十公里、短則幾公里的長跑。
這對「體力」是極端的考驗，尤其是已經在腫瘤微環境中，被抑制住sgc的樹突狀細胞，無力前行。
既然敲除pde5的樹突狀細胞，紛紛進入引流淋巴結，也就是說，拆掉這個剎車，可以相當程度挽回它們的移動能力。那有沒有別的臨床可用的辦法來達到同樣的效果？
通過文獻檢索發現，pde5的抑製劑幾乎是現成的——西地那非。研究團隊的試驗表明，西地那非可以顯著提升樹突細胞的組織間隙遷移能力，恢復樹突細胞在晚期荷瘤小鼠引流淋巴結中的數量，並增強腫瘤特異性t細胞應答，從而有效控制腫瘤生長。更重要的是，西地那非與pd-1抗體聯用，展現出強烈的協同效應。
西地那非的商品名叫「萬艾可」，因其可抑制cgmp降解、增強血管擴張而被熟知，被廣泛用於治療男性勃起功能障礙。團隊檢索文獻發現，西地那非在歷史上已經被發現具有一定的抗腫瘤功效，但一直被認為是通過誘導腫瘤細胞凋亡而產生的作用。本研究首次意外地發現了西地那非的免疫學機制，同時，也為人們重新使用西地那非作為免疫治療藥物開啟了新的理論基礎。
周挺說，面對複雜狡猾的腫瘤，我們的免疫治療武器庫依然不算充足，而這項研究，希望為機制研究以及臨床應用提供一些新的思考。
周挺實驗室合影
西湖大學周挺研究員為本研究通訊作者，博士生湯海潮和韋宗仿為共同第一作者。西湖大學章永登課題組為本研究提供了樹突細胞超分辨成像，北京協和醫院吳煥文團隊和西湖大學附屬杭州市第一人民醫院夏冰團隊提供了臨床樣本，西湖大學李旭課題組鑒定了cgmp結合蛋白，上海交大醫學院florent ginhoux和劉兆遠課題組提供了樹突細胞相關小鼠品系。感謝西湖大學動物中心、成像平台、流式平台、質譜平台等多個平台的技術支持。本研究獲得了西湖實驗室、西湖大學、西湖教育基金會、科技部國家自然科學基金委以及浙江省的相關經費支持。
西湖大學周挺實驗室歡迎優秀的博士生和博士後申請。我們堅持追問重要的科學問題，堅持做有意義、紮實完整的、從機制到疾病的全鏈條研究。你無需一開始就擁有完整的免疫學背景，我們更看重你對未知世界的好奇心、對科研的敬畏感，以及想要做成點事的進取心。我們承諾為每一位成員提供系統訓練、科研自由和未來職業發展上的支持。我們珍視每一位實驗室成員的成長。期待與優秀的你一同開啟一段充滿挑戰與收穫的科研旅程。
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