攻堅克難！廈門大學李博安/郭慧玲等合作發現「最毒乳腺癌」治療新策略

近日，廈門大學李博安、郭慧玲及昆明醫科大學zhang rui共同通訊在advanced science 在線發表題為「loss of ovol2 in triple-negative breast cancer promotes fatty acid oxidation fueling stemness characteristics」的研究論文，該研究發現tnbc中轉錄因子ovol2的表達降低。ovol2的缺失促進脂肪酸氧化（fao），提供更多能量和nadph維持細胞乾性特徵，包括腫瘤組織形成能力和腫瘤增殖。研究結果表明，靶向jak/stat3通路和fao是治療ovol2缺陷型tnbc的一種有效策略。

三陰性乳腺癌（tnbc）缺乏雌激素受體（er）、孕激素受體（pr）和人表皮生長因子受體2（her2），是最具侵襲性的亞型，占所有乳腺癌病例的10-20%。tnbc的高幹性特徵促進癌症快速生長和遠端轉移。由於缺乏er、pr和her2受體，傳統的激素靶向療法和her2靶向療法對三陰性乳腺癌的治療效果較差。化療雖然是主要選擇方式，但效果有限。因此，開發新的tnbc治療策略至關重要。

脂肪酸β-氧化（fao）在癌細胞代謝中起著至關重要的作用，提供維持細胞快速生長和腫瘤進展所必需的大量能量。此外，fao大量產生nadph等抗氧化劑，可促進腫瘤細胞的存活。fao在癌症進展、化療耐藥性和維持癌症幹細胞（cscs）方面的作用引起了廣泛關注，抑制fao是一種治療乳腺癌的潛在方法。然而，仍不清楚fao在三陰性乳腺癌中的具體作用機制。

研究進展

在實驗中eto治療可以減少腫瘤細胞的球形形成，所以研究人員推斷抑制fao可能是預防腫瘤發生的理想策略。臨床上用於抗心絞痛治療的cpt1抑製劑哌克昔林被用於給pyvt-ovol2wt和pyvt-ovol2ko小鼠注射，在腫瘤可觸及後連續治療21天。與wt小鼠相比，哌克昔林治療顯著改善了ovol2缺陷小鼠的總體生存情況。此外，哌克昔林通過灌胃在體內抑制fao，減少了ovol2ko腫瘤細胞的球形形成。缺乏ovol2的腫瘤細胞具有更高的腫瘤發生能力，這種能力被哌克昔林治療有效抑制。本研究結果表明，ovol2缺失通過調節fao促進mmtv-pyvt小鼠的腫瘤發生，從而表明fao抑製劑在乳腺癌治療中的潛在臨床價值。

此外，研究人員還觀察了哌克昔林對小鼠原發性乳腺腫瘤生長的影響。在哌克昔林治療後，pyvt-ovol2ko腫瘤的生長顯著低於pbs處理組。對轉移灶的成像和定量分析顯示，在哌克昔林治療後，pyvt-ovol2ko小鼠的肺轉移顯著減少。免疫組化染色顯示，哌克昔林抑制了ovol2缺失腫瘤中觀察到的細胞增殖和轉化，其程度與對照組腫瘤相比有所降低。

同樣，在體內，研究人員旨在驗證jak/stat通路是ovol2的關鍵下游靶點。jak1抑製劑烏帕替尼(upa)的使用大大減弱了由ovol2缺乏誘導的致瘤性促進。

這些發現清楚地表明，在ovol2缺乏的小鼠中，fao和jak/stat3通路對乳腺腫瘤進展的要求。此外，這些結果提供了令人信服的證據，證明ovol2的缺失激活了jak/stat3通路並增強了fao，從而使腫瘤對哌克昔林或烏帕替尼治療更敏感。這表明，靶向fao或jak/stat途徑是治療ovol2缺陷tnbc的一種有希望的治療策略。

研究結論

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。