Adv Sci | 空軍軍醫大學陳俊/武俊傑發現糖尿病前期神經病理性疼痛新型治療靶點

2024年04月29日13:41:38 健康 8863

引言

即使沒有高血糖症，糖尿病前期也可能發生神經性疼痛。糖尿病前期神經性疼痛（pdnp）的存在給糖尿病前期患者的治療帶來了難題。然而，仍不清楚這一疼痛背後的作用機制。

2024年4月16日，空軍軍醫大學陳俊及武俊傑共同通訊在advanced science 在線發表題為「sortilin-mediated inhibition of trek1/2 channels in primary sensory neurons promotes prediabetic neuropathic pain」的研究論文，該研究旨在探討pdnp的發生機制並確定潛在的治療靶點。由高能量飲食誘導的糖尿病前期動物模型表現出異常性機械疼痛和熱痛覺過敏。此外，這些大鼠的背根神經節（drg）神經元中出現過度興奮和鉀電流減少。

trek1和trek2通道屬於雙孔結構域k⁺通道（k_2p）家族，在控制細胞興奮中起重要作用，但在drg神經元中出現下調。研究發現，這一改變由sortilin調控，sortilin是一種調節trek1表達的分子伴侶。sortilin的過表達對trek1和trek2的表達產生負面影響，導致大鼠drg神經元興奮性增加和外周疼痛敏感性增強，通過遺傳或藥理學方法下調sortilin或激活trek1/trek2通道可以緩解pdnp。因此，靶向sortilin介導的trek1/2通路為改善pdnp提供了一種潛在治療方法。

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葡萄糖耐受異常（igt）或胰島素抵抗受損但不符合ii型糖尿病診斷標準的個體通常被認為是糖尿病前期。據報道，在葡萄糖代謝障礙的初始階段會出現神經病變。與糖尿病神經性併發症僅在長期高血糖後發生的觀點相反，糖尿病前期神經病變（pdn）出現在高血糖發作之前。此外，部分研究強調了糖尿病前期慢性軸突多發性神經病變的發生，這是神經性疼痛的主要原因，也是糖尿病足潰瘍的起始因素。因此，許多糖尿病前期患者可能會出現周圍神經病變或神經性疼痛，其特徵是周圍神經的遠端到近端變性，導致疼痛、虛弱和最終的感覺喪失。大約50-60%的糖尿病前期患者患有持續性糖尿病前期神經性疼痛（pdnp），由於缺乏對pdnp發生機制的了解，仍缺乏有效的治療方法。

高能量飲食（hed）誘導的糖尿病前期動物模型具有可重複性和臨床相關性，被廣泛用於探索糖尿病前期和pdnp的發病機制。hed餵養後，大鼠逐漸出現igt和胰島素濃度升高，還出現明顯的疼痛性神經病變和神經傳導缺陷。然而，過去幾十年中，缺乏神經電生理學和組織學數據來證明糖尿病前期存在pdnp。近年來，相關學者對糖尿病前期周圍神經的形態特徵進行了研究。結果表明，髓鞘是鬆散的，無序的，部分破裂成囊泡樣膜碎片。此外，超微結構病理研究表明無髓鞘神經纖維中存在軸突病變。幾項調查糖尿病前期神經功能的研究報道軸突中ca²⁺水平顯著降低、神經傳導延緩且周圍神經系統（pns）中神經元線粒體功能受損。糖尿病前期相關神經病變的發展也可能受到複雜致病因素的影響。目前，仍不清楚pdnp背後的分子機制。

drg神經元中trek1表達譜的特徵表明，糖尿病前期大鼠nf200、ib4和cgrp陽性神經元中trek1的表達降低（credit: advanced science ）

電壓依賴性na⁺和k⁺通道的順序激活可影響神經興奮性和膜活性特性，也是參與去極化和復極化的兩種重要離子通道。雙孔域k⁺通道（k_2p）是k⁺通道的重要分支，是鉀電流的主要關聯分子，在控制細胞興奮性方面發揮重要作用。哺乳動物中，k_2p家族由15個不同成員組成，根據序列相似性分為6個亞家族。其中，twik相關的k1通道（trek）亞家族在神經系統中廣泛表達，尤其是在pns中，包括三個成員：trek-1、trek-2和twik相關花生四烯酸激活的k1通道（traak）。這些亞家族成員表現出超過78%的序列同源性，且部分激活機制相同，能夠被膜拉伸和腫脹、細胞酸化（phi）、溫度升高、多不飽和脂肪酸（如花生四烯酸、溶血磷脂和磷脂醯肌醇4，5-二磷酸）以及揮發性麻醉劑（如氟烷和異氟烷）激活。因此，這些通道在麻醉、神經保護、抑鬱和疼痛等多種生理和病理過程中發揮作用。

就細胞電生理特性而言，三個k_2p通道對drg神經元中的背景k⁺電流具有顯著影響，其主要發生器是trek2通道（69%），其次是trek-1通道（12%）和traak通道（3%）。近期證據表明，各種trek通道在慢性疼痛的處理過程中起著至關重要的作用。利用轉基因技術，相關學者發現缺乏trek1或trek2通道的小鼠對熱和機械刺激都表現出超敏反應。疼痛動物模型研究表明，trek1和trek2通道在調節各種情況下的傷害感受性超敏反應中起著至關重要的作用，如偏頭痛、脊神經結紮（snl）誘導的神經性疼痛、福爾馬林誘導的炎性疼痛、前列腺炎疼痛和奧沙利鉑誘導的疼痛。因此，trek1和trek2通道可以作為鎮痛的分子靶點。

然而，尚不清楚trek1和trek2通道在糖尿病前期引起的神經病理性疼痛中的作用機制。此外，細胞內分選和支架蛋白可以調節trek通道的表達，如sortilin、微管相關蛋白2和外殼蛋白複合物1是trek1表達的潛在調節因子。sortilin是一種分選蛋白，在中樞神經系統（cns）和其他細胞類型（如脂肪細胞、肝細胞和巨噬細胞）中大量表達，在蛋白質運輸和葡萄糖及脂質代謝調節中起關鍵作用。據報道，神經系統中sortilin可調節皮質神經元膜上trek1的表達，並作為分子抗抑鬱葯的靶點。然而，尚不完全清楚sortilin調節糖尿病前期drg神經元中trek1和trek2表達的機制。

總之，調控感覺神經元中trek1/2通道的表達可能會影響神經元興奮性和傷害感受，，其可視為治療疼痛的潛在治療靶點。該研究確定了trek1和trek2在pdnp中的作用，並研究了sortilin在這些通道中的調節作用。結果表明，sortilin過表達導致trek1和trek2表達降低，有助於調控糖尿病前期大鼠的神經過度興奮性和傷害感受性超敏反應。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310295

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|「inature」