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作者：Lily
導讀：全球範圍內，糖尿病（diabetes mellitus，DM）和肥胖人群正在不斷增長——例如，在美國成年人中，肥胖和糖尿病的患病率分別高達41.9%和14.8%。長期以來，已證實糖尿病與多種傳染病引起的發病和死亡風險增加相關，尤其是在患有糖尿病的老年人中。同樣，與諸如老齡、男性和基礎合併症（例如心血管疾病和慢性腎臟病）等其他因素一樣，糖尿病和肥胖也是COVID-19重症或死亡的危險因素。我們迫切需要在這些脆弱人群中預防嚴重感染（特別是COVID-19的發生率），以減輕疾病負擔。
目前已批准的疫苗（包括SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA疫苗）對糖尿病或肥胖症患者並不那麼有效。在針對SARS-CoV-2的mRNA疫苗投入使用後，有相關臨床研究發現，2型糖尿病(T2DM)患者——尤其是哪些血糖控制不佳的患者——在接種SARS-CoV-2疫苗後，其體液和細胞反應顯著降低。類似地，在肥胖的成年人（尤其是男性）中也觀察到疫苗免疫原性的降低。總之，這些發現表明，代謝疾病會損害疫苗反應並增加患COVID-19重症的風險。
然而，目前尚不清楚代謝疾病對接種SARS-CoV-2疫苗後體液和細胞免疫反應的確切影響；因此，有必要對代謝性疾病患者疫苗反應受損的原因進行評估，並探究免疫力在具體哪些方面受到了影響，以便為肥胖及糖尿病群體提供疫苗優化方案。
關於此研究
01
12月7日，來自美國哈佛醫學院等機構的研究團隊在bioRxiv網站發表了最新研究成果——該研究通過小鼠模型，評估了代謝疾病對COVID-19疫苗免疫原性的影響；研究首次表明了高脂肪飲食（HFD）誘導的胰島素抵抗和肥胖會損害SARS-CoV-2 mRNA疫苗的體液和細胞免疫原性。
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.07.519460v1.full
具體而言，研究人員評估了2型糖尿病 (T2DM) 和肥胖對接種了BNT162b2疫苗的小鼠的免疫反應影響——包括抗體功能、T細胞反應、對抗嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的能力。
首先，研究對C57BL / 6J小鼠餵食了高脂肪飲食（HFD），以建立肥胖、高胰島素血症、高血糖和葡萄糖不耐受模型；與此同時，對照組小鼠被餵食正常飲食（normal diet , ND）。
之後，研究者對這些高脂肪飲食（HFD）或正常飲食（ND）的小鼠進行了BNT162b2 mRNA或蛋白質亞單位疫苗（明礬佐劑重組SARS-CoV-2刺突受體結合域[RBD]）兩劑方案免疫。
結果發現，BNT162b2疫苗誘導了強烈的體液反應；而蛋白質亞單位疫苗在ND餵養的小鼠中引起了有限的抗體反應。此外，HFD餵養的BNT162b2免疫小鼠的抗刺突免疫球蛋白G（IgG）比ND餵養的小鼠減少了2.2倍。
接下來，研究人員在替代和活病毒中和測試（surrogate and live-virus neutralization tests）中，評估了免疫血清的中和效力。在接種BNT162b2疫苗後，與ND餵養的小鼠相比，HFD餵養的小鼠表現出顯著減弱的中和效力。此外，他們還評估了HFD餵養小鼠空腹胰島素水平與抗體反應之間的相關性，並發現血清胰島素水平與抗刺突免疫球蛋白G（IgG）滴度呈負相關。
研究者收穫了小鼠脾細胞並用重疊的刺突RBD肽對脾細胞進行刺激。與注射磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）的ND小鼠相比，接種了BNT162b2疫苗的ND餵養小鼠表現出更高水平的T細胞表達干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）-2。
相比之下，在HFD小鼠中，與給予磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）相比，BNT162b2疫苗接種沒有引起上述細胞因子的顯著誘導。此外，ND餵養的小鼠表現出至少比HFD餵養小鼠高兩倍的中位細胞因子水平。最後，通過鼻腔暴露，研究者將經免疫的小鼠暴露於小鼠適應（mouse-adapted）的活SARS-CoV-2（103 plaque-forming units）
在感染前，研究者對小鼠的體重進行了測定——HFD餵養的小鼠明顯比ND餵養的小鼠重。動物在感染後兩天被安樂死，並收穫了它們的肺。所有肺部標本均有輕微炎症的證據。研究者測定了趨化因子、細胞因子和IFN刺激基因在肺中的表達。
注射PBS的ND和HFD餵養小鼠在幾個基因中顯示出高炎症反應。值得注意的是，用BNT162b2疫苗免疫的ND小鼠的基因表達低於PBS給葯的小鼠。然而，BNT162b2和PBS管理的HFD小鼠之間沒有顯著差異。
PBS給葯的HFD和ND小鼠在肺部顯示出高病毒載量。用蛋白質亞單位疫苗免疫的小鼠沒有受到避免感染的保護。相對於PBS給葯的小鼠，BNT162b2免疫ND小鼠的肺病毒滴度顯著下降。相比之下，接受BNT162b2或PBS的HFD餵養小鼠在肺病毒滴度方面沒有顯著差異。
用BNT162b2疫苗免疫的HFD餵養小鼠的肺病毒滴度是ND餵養小鼠的262倍————儘管差異在統計學上不顯著。研究者觀察到中和滴度與肺病毒滴度呈負相關、IFN誘導的蛋白質與四三肽重複序列2（Ifit2）的表達水平呈負相關。
研究意義
02
雖然尚不存在為肥胖或2型糖尿病(T2DM) 患者量身定製的SARS-CoV-2疫苗，但已經研究了針對特定年齡人群開發精準疫苗的策略。與此研究模擬代謝疾病的方法一致，年齡特異性小鼠模型在老年小鼠中顯示出免疫原性降低、死亡率和發病率升高、免疫力下降等，與老年人的觀察結果相當。mRNA疫苗的加強劑為21個月大的小鼠提供了針對奧密克戎誘導的肺部感染的滅菌免疫力，而年輕小鼠在沒有加強劑的情況下受到保護，這表明年齡特異性疫苗方案的重要性。通過為基於SARS-CoV-2蛋白的疫苗開發適當的佐劑，儘管免疫力與年齡相關下降，但在老年小鼠中觀察到更大的保護作用。
基於這一先例，此研究假設類似的方法可以幫助克服疫苗反應中與代謝疾病相關的缺陷。值得注意的是，佐劑不僅可以增強疫苗免疫力，還可以塑造免疫反應的極化。因此，定義最佳佐劑製劑可能是克服本研究中糖尿病肥胖小鼠中觀察到的Th1極化減少的有希望的方法。
參考資料：
https://www.news-medical.net/news/20221213/Obesity-and-type-2-diabetes-impair-mRNA-COVID-vaccine-efficacy-in-mouse-model.aspx
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.07.519460v1.full
註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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