*僅供醫學專業人士閱讀參考
1. MET
外顯子14跳躍突變晚期NSCLC在真實世界臨床實踐中的治療模式和無進展生存期[1]
Treatment patterns and progression-free survival in MET exon 14 (METex14) skipping advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) in real-world clinical practice.
Cheryl Ho, et al.
Poster 1180p, Presented at the 2022 European Society for Medical Oncology (ESMO) congress
背景：MET外顯子14（METex14）跳躍突變是一種致癌驅動突變，存在於3-4%的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中。自2020年MET特異性TKI首次獲得監管批准以來，特泊替尼和卡馬替尼已在許多國家獲批。在II期VISION研究中，特泊替尼在攜帶METex14跳躍突變的晚期NSCLC患者（N = 313；數據截止日期：2022年2月20日）中顯示出積極持久的臨床療效，客觀緩解率（ORR）為50.8%（95% CI：45.1, 56.5），中位緩解持續時間（mDOR）為18.0個月（95% CI：12.4, ne），中位無進展生存期（mPFS）為11.2個月（95% CI：9.5, 13.8）。由於缺少在攜帶METex14跳躍突變的晚期NSCLC中展開的隨機研究，要評估MET-TKI相較於常用治療方法（如化療和免疫治療）的有效性，需要探索可替代這類研究的對比性數據。我們匯總了5個真實世界來源的攜帶METex14跳躍突變的晚期NSCLC患者在MET-TKI獲批前接受治療的數據，報告其治療模式和PFS。
方法：患者水平的數據來自5個真實世界數據源。將患者病歷導入到通用數據模型中，該模型對吸煙史和組織學等基線特徵採用一致定義，並採用與VISION研究一致的入選/排除標準。一線治療定義為診斷為晚期或轉移性疾病後接受的首次治療，相應計算後續治療線數。在各線治療中，治療類型歸類為：免疫治療、化療、靶向治療（不包括MET抑製劑）或MET抑製劑治療。在未採集到進展事件的數據集中，使用至下一次治療或死亡的時間（TTNTD）作為PFS的替代指標；當TTNTD也不可用時，則使用在治時間。
結果： 患者特徵：分析納入了248例患者，共接受516次治療。其中，229次治療為一線治療，287次治療為二線及以上治療。總體而言，中位年齡為72歲，53%的患者為女性，54%的患者有吸煙史。
治療序貫：無論治療線數，所接受的516次治療中，大部分可歸類為化療（204）、MET抑製劑治療（137；90%以上為克唑替尼）或免疫治療（119；主要為pembrolizumab和nivolumab）。總體而言，患者接受的一線治療主要為化療（118/220次的治療線可確定；9次為試驗性治療）。
各種治療類型的PFS：接受化療的初治患者的mPFS為5.0個月 (95% CI：4.5, 7.5)，既往接受過治療的患者為3.9個月（95% CI：3.4, 5.2）；接受免疫治療的初治患者的mPFS為3.6個月（95% CI：2.0, 10.2），在既往接受過治療的患者中為3.3個月（95% CI：2.5, 5.7）；接受MET抑製劑治療的初治患者的 mPFS 為8.0個月（95% CI：4.0, 11.1），既往接受過治療的患者中為7.0個月（95% CI：5.6, 9.9）。
結論：在MET特異性TKI獲批前進行的國際真實世界分析顯示，METex14跳躍突變的晚期NSCLC患者接收化療，免疫治療和克唑替尼治療的獲益有限。這些數據支持使用獲批的MET特異性TKI作為METex14 跳躍突變的晚期NSCLC患者的最佳治療。
點評專家
劉曉晴 教授
主任醫師、博士生導師
解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部
CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會常委
精準醫學與腫瘤康復專業委員會副主任委員
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會副主任委員
中央軍委保健專家
專家點評
MET 14外顯子跳躍突變是一種獨立的致癌驅動基因，在NSCLC中的發生率約為3%-4%[2]。多項研究表明，MET ex14跳躍突變是一個獨立的預後因素，與野生型相比，預示著更短的生存期[3-4]。MET ex14跳躍突變的檢測應作為肺癌精準治療的重要組成部分，NCCN指南，ESMO指南和CSCO指南均推薦進行廣泛的分子圖譜檢測來識別肺癌驅動突變，包括EGFR，ALK，BRAF，MET ex14等。在今年ESMO大會上展示的這篇poster匯總了5個真實世界中MET ex14跳躍突變的晚期NSCLC患者在特異性MET-TKI獲批前接受治療的數據源。從結果我們可以看到，特異性MET-TKI獲批前，這部分患者一線接受的治療方法主要為化療，但mPFS僅有5個月，一線接受免疫治療的患者mPFS為3.6個月，即使是一線使用靶向治療藥物克唑替尼，也僅能達到8個月的PFS，對晚期METex14突變型患者的療效難以令人滿意。而據GEOMETRY mono-1研究結果來看，一線接受卡馬替尼治療的患者mPFS可達12.5個月，OS達25.5個月[5]。這些數據均支持MET特異性TKI是METex14 跳躍突變晚期NSCLC患者的最佳治療選擇。
針對MET ex14跳躍突變的靶向藥物發展迅速，如卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼等均已在國外或國內獲批相關適應症。關於卡馬替尼，其前瞻性，全球多中心的註冊臨床研究GEOMETRY mono-1在2022年歐洲肺癌大會（ELCC）更新了其在MET ex14跳突初治患者隊列的數據，盲態獨立審查委員會（BIRC）評估一線治療ORR為68.3%（95% CI：55.0，79.7），mPFS為12.5個月（95% CI：8.3，18.0），mOS為25.5個月（95% CI：15.2，NE）[5]。卡馬替尼對伴腦轉移的患者同樣具有優異的療效，在GEOMETRY mono-1研究中，13例腦部病灶可評價的患者中有7例在首次評價時即出現顱內應答，其中4例患者的所有腦部病變完全消退，最終總計12例患者的顱內病灶得到了控制（92.3%）[6]。在2022年WCLC上公布的一項納入81例患者的大樣本量真實世界研究RECAP，再次驗證了卡馬替尼在真實世界中的療效和安全性，其結果顯示卡馬替尼一線應用ORR可達68%，mPFS為10.6個月，3級及以上治療相關不良反應主要為外周水腫（13%）、肌酐升高（4%）及肝酶升高（3%），整體安全可控[7]。對於特泊替尼，在2022年ESMO上，VISION研究更新的數據顯示，經組織或液體活檢確認的MET ex14跳躍突變NSCLC患者一線接受特泊替尼治療ORR為56.1%（95% CI：48.1，63.8），mPFS為12.6個月（95% CI：9.6，17.7），mOS為19.1個月（95% CI：13.7，23.7）[8]。在國內已上市的賽沃替尼，其在中國開展的Ⅱ期研究結果顯示，初治和經治人群的mPFS均為6.9個月，初治人群的mOS為10.9個月，經治人群的mOS為19.4個月[9]。基於卡馬替尼優異的療效和穩定的臨床相互驗證數據，2022年8月FDA將加速批准升級為常規批准，卡馬替尼成為唯一一款獲得FDA常規批准的METex14跳突抑製劑，NCCN指南一線優先推薦卡馬替尼和特泊替尼用於治療MET ex14跳突NSCLC患者[10]。我們期待卡馬替尼能夠早日在中國獲批，造福更多的中國患者。
2. MET 14晚期非小細胞肺癌初治患者基於PD-L1狀態的真實世界治療模式和結局[11]
Real-world treatment patterns and outcomes based on PD-L1 status in treatment-naive patients with METex14 advanced non-small cell lung cancer
Natasha Leighl, et al
Poster 1112p, Presented at the 2022 European Society for Medical Oncology (ESMO) congress
背景：選擇性MET抑製劑（METi）卡馬替尼和特泊替尼分別基於GEOMETRY mono-1和VISIONⅡ期臨床試驗結果於2020年和2021年獲FDA的加速批准，2022年8月10日，卡馬替尼獲得FDA常規批准，成為首個常規獲批用於治療轉移性METex14跳突 NSCLC患者的MET抑製劑。相比於靶向治療，化療和免疫治療在METex14 NSCLC患者中的療效的證據有限，本真實世界研究旨在了解FDA加速批准期間，根據PD-L1狀態分層分析美國晚期METex14 NSCLC患者的的基線特徵、治療模式和臨床結局。
方法：本回顧性、觀察性隊列研究納入美國Flatiron Health Foundation Medicine臨床基因組資料庫（FH-FMI-CGDB）的去識別化患者信息，並關聯和匹配來自美國約280家癌症診所提供的患者臨床數據。納入了2016年10月至2021年11月期間開始一線治療的晚期METex14 NSCLC患者。數據截止日期為2022年3月31日，隨訪時間 ≥ 4個月。按PD-L1狀態分別描述腫瘤比例評分（TPS）≥ 50%（高PD-L1）、TPS 1%-49%（低PD-L1）、TPS < 1%（PD-L1陰性）和PD-L1未檢測/未知（PD-L1未知）患者的基線特徵和治療模式，Kaplan-Meier法分析一線無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）（未校正），及高PD-L1組患者的真實世界PFS和 OS。
結果：共納入138例晚期METex14跳突NSCLC患者，大部分為PD-L1 TPS高表達（41.3%）或PD-L1未知（38.4%），75.4%患者的腫瘤突變負荷較低（TMB < 10 mut/Mb），僅有11.6%患者（n=16）為高TMB（≥ 10mut/Mb）另有13%患者（n=8）的TMB未知。在TMB已知的患者中，中位（Q1-Q3）TMB為50（2.5-6.7）mut/Mb。
PD-L1高表達組（n = 20，35.1%）最常見一線方案為免疫單葯治療，PD-L1低表達組（n = 12，63.2%）為免疫聯合化療，PD-L1陰性（n = 5，55.6%）和未知（n = 18，34.0%）組為化療。無論PD-L1組別，24例患者（20.8%）一線接受了選擇性MET抑製劑（2020年5月索引）。2021年檢索的26例患者中，11例患者（42.3%）一線接受了選擇性MET抑製劑。在高和低PD-L1組中，分別僅45.6%和42.1%的患者接受了二線治療，二線治療中接受選擇性MET抑製劑的頻率（14%，21.1%）高於其他治療方案（圖A-B），而PD-L1陰性組和PD-L1未知組分別有約56%和51%的患者接受了二線治療（圖C-D）。
所有患者（n=138）的中位PFS為5.6（95% CI 4.6-70）個月，中位OS為18.7（95% CI 11.4-26.2）個月。高PD-L1組一線含抗PD-1/抗PD-L1治療（n=29）及其他一線方案（n=28）的中位PFS分別為4.1（95% CI 1.4-62）個月vs 5.4（95% CI 3.8-10.0）個月，中位OS分別為11.4（95% CI 3.1-未達到[NR]）個月vs 17.0（95% CI 7.0-NR）個月。由於高PD-L1組中僅11例患者一線接受選擇性MET抑製劑（圖A）治療，研究者未分析這些患者的PFS和OS。
結論：這項真實世界研究按PD-L1表達水平對晚期METex14跳突NSCLC患者進行分層，提供了對其治療模式和臨床結局的見解 。PD-L1高表達或低表達患者一線主要接受免疫治療（含抗PD-1/抗PD-L1單抗治療），而中位PFS和中位OS在數值上低於其他一線方案，而選擇性MET抑製劑在METex14 跳突NSCLC患者一線治療中的應用比例相對有限，凸顯了該類患者靶向治療需求，並需進一步在更大樣本研究中驗證該研究結果，以及在真實世界中評價選擇性MET抑製劑的有效性。
點評專家
張紅梅 教授
博士生導師
西京醫院腫瘤科主任
主要從事肺癌等惡性腫瘤的內科治療
中國抗癌協會多原發和原發不明轉移癌副主任委員
中國臨床腫瘤學會免疫治療委員會常委
陝西省抗癌協會腫瘤綜合治療專委會主任委員
專家點評
MET14外顯子跳躍突變（MET Δ14）是致癌驅動因子，非小細胞肺癌（NSCLC）患者突變比例約為3%-4%[2]，常見於老年（中位年齡72歲）、有吸煙史的患者，一般不合併其他致癌突變，是NSCLC預後不佳的預測因子。目前，國內外指南一致推薦將MET Δ14作為常規分子檢測，多個MET抑製劑也已獲批用於治療轉移性MET Δ14 NSCLC成人患者，如卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼等。
近年來，以PD-1/PD-L1為基礎的免疫治療在晚期NSCLC的研究數據不斷湧現，本研究以MET Δ14患者為研究對象，依據PD-L1表達情況，回顧性分析2016年10月-2022年3月期間此類患者的治療模式和臨床結局。研究發現，檢測PD-L1表達的患者比例從2016-2017年的25%明顯上升至2021年的80.8%。納入的138例MET Δ14患者，PD-L1 TPS高表達者佔41.3%，最常選擇的一線治療方案為免疫單葯；PD-L1低表達患者一線方案為免疫聯合化療，PD-L1陰性和未知患者為化療。無論PD-L1表達如何，2020年，一線接受MET抑製劑治療的患者佔比為20.8%，2021年上升至42.3%，提示隨著PD-L1的檢測普及、靶向和免疫治療新葯的不斷獲批，均改變著NSCLC的治療格局。值得注意的是，在多種治療方案並存的情況下，越來越多的臨床醫生開始困惑：PD-L1高表達且伴MET Δ14的NSCLC患者一線最佳方案如何選擇？
本文真實世界研究給以上問題提供了些許提示，研究顯示PD-L1高表達患者（n=29）一線接受免疫治療的中位PFS為4.1個月，中位OS為11.4個月；而GEOMETRY mono-1研究，MET Δ14初治患者（隊列5b和隊列7，n=57）接受卡馬替尼治療，中位PFS達12.5個月，中位OS達到25.5個月[5]；如果進行非頭對頭比較，靶向治療的PFS和OS在數值上具有顯著優勢。不足之處是本研究納入患者數較少（n=11），未報告PD-L1高表達患者一線應用MET抑製劑治療的PFS和OS數據。有待更大樣本量的研究進一步探索PD-L1高表達且伴MET Δ14的NSCLC患者之最佳一線治療方案。
不過，解讀真實世界研究比RCT更具爭議和挑戰。首先，本文數據提取於電子健康記錄，可能缺失或不完整，特別是患者在非指定腫瘤診所接受治療的情況；其次，研究數據主要來自美國社區，不能代表其他地區的治療情況；其三，MET Δ14患者較為罕見，僅29例患者PD-L1高表達，限制了對結果的進一步解讀；最後，本文選擇基因資料庫報告日期的當天、之前或之後60天內的患者，不能除外選擇偏倚。
總之，以解決臨床需求為目的臨床研究非常必要，針對PD-L1高表達且伴MET Δ14 的NSCLC患者的研究還在進行中，期待未來有更大樣本量、證據級別更高的研究證據作為參考，助力並踐行晚期NSCLC患者精準、個體化治療理念，滿足患者的治療需求。
3. Pembrolizumab與安慰劑作為完全切除的IB-IIIA期非小細胞肺癌的輔助治療（PEARLS/KEYNOTE-091）：一項隨機、三盲、3期試驗的中期分析[12]
Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial.
O'Brien M, et al
The Lancet. Oncology
IF = 35.386
背景：Pembrolizumab是晚期非小細胞肺癌的標準治療藥物。研究評估了Pembrolizumab作為完全切除的IB-IIIA期NSCLC的輔助治療。
方法：在這項隨機、三盲、3期試驗（PEARLS/KEYNOTE-091）中，從29個國家的196個醫學中心招募患者。患者符合年齡 ≥ 18歲，根據美國癌症聯合委員會分期系統（第7版）任何組織學或PD-L1表達水平，經完全切除、病理學證實的IB期（腫瘤直徑 ≥ 4 cm）、II期或IIIA期NSCLC患者，東部腫瘤協作組體能狀態評分為0或1；根據國家和當地指南，IB期疾病考慮輔助化療，II期和IIIA期疾病強烈建議輔助化療。使用中心互動式語音應答系統，採用最小化技術並按疾病分期、既往輔助化療、PD-L1表達和地理區域分層，將受試合格者隨機分配（1:1）至Pembrolizumab 200 mg組或安慰劑組，每3周靜脈給葯一次，最長18個周期。受試者、研究者和分析員對治療分配保持盲態。主要終點是總人群和PD-L1腫瘤比例評分（TPS）≥ 50%人群的無病生存期。在意向治療（ITT）人群（即隨機分配至治療組的所有受試者）中評估有效性。在所有隨機分配至少接受一劑治療的參加研究的患者者中評估安全性。在此，本研究報告了第二次中期分析的結果，預先規定在PD-L1 TPS ≥ 50%人群中發生約118例無病生存事件時進行。
結果：2016年01月20日至2020年05月06日期間，1955例篩選受試者中的1177例（60%）被隨機分配至Pembrolizumab組（n = 590，包括PD-L1 TPS ≥ 50%的n = 168）或安慰劑組（n = 587；包括PD-L1 TPS ≥ 50%的n = 165），並納入ITT人群。截至本次中期分析的數據截止日期（2021年09月20日），中位隨訪時間為35.6個月（IQR 27.1 - 45.5）。在總體人群中，Pembrolizumab組的中位無病生存期為53.6個月（95% CI 39.2至未達到），安慰劑組為42.0個月（95% CI 31.3至未達到）（HR 0.76 [95% CI 0.63～0.91]，p = 0.0014）。在PD-L1 TPS ≥ 50%的人群中，Pembrolizumab組（95% CI 44.3，未達到）或安慰劑組（95% CI 35.8，未達到；HR 0.82 [95% CI 0.57 - 1·18]；p = 0.14）均未達到中位無病生存期。接受Pembrolizumab治療的580例受試者中有198例（34%）和接受安慰劑治療的581例受試者中有150例（26%）發生 ≥ 3級不良事件。各個治療組中至少有10例受試者發生了 ≥ 3級的安全性事件，Pembrolizumab組為高血壓（35例 [6%]）和肺炎（12例 [2%]），安慰劑組為高血壓（32例 [6%]）。Pembrolizumab組142例（24%）受試者和安慰劑組90例（15%）受試者發生了嚴重不良事件；Pembrolizumab組超過1%的受試者發生的嚴重不良事件為肺炎（13例 [2%]）、肺炎（12例 [2%]）和腹瀉（7例 [1%]），安慰劑組為肺炎（9例 [2%]）。4例(1%)接受Pembrolizumab治療的受試者發生導致死亡的治療相關不良事件(1例死於心源性休克和心肌炎，1例死於膿毒性休克和心肌炎，1例死於肺炎，1例死於猝死)，接受安慰劑治療的受試者未發生。
結論：與安慰劑相比，Pembrolizumab顯著改善了無病生存期，並且與完全切除、PD-L1未選擇的IB-IIIA期NSCLC中的新安全性信號無關。無論PD-L1表達如何，完全切除後的IB-IIIA期NSCLC需要輔助化療時，Pembrolizumab可能成為治療新選擇。
4. MPS1抑制啟動KRAS-LKB1突變肺癌的免疫原性[13]
MPS1 inhibition primes immunogenicity of KRAS-LKB1 mutant lung cancer.
Kitajima S,et al.
Cancer cell
IF =23.916
由於內源性線粒體功能障礙，KRAS-LKB1（KL）突變型肺癌沉默了干擾素基因刺激因子(STING)的表達，損傷T細胞浸潤並對抗PD-(L)1治療產生抵抗。在這裡，研究發現KL細胞也最大限度地減少細胞內2』3』-環GMP-AMP（2』3』-cGAMP）的積累，進一步抑制下游STING和STAT1激活。一項無偏倚篩選發現這種易損性，瞬時MPS1抑制（MPS1i）可通過微核生成有效地重新激活KL細胞中的通路。這種效應通過STING的表觀遺傳去抑制而顯著放大，並且只需要脈衝MPS1i處理，與非分裂細胞相比，創造了一個治療窗口。單療程decitabine治療後MPS1i衝擊療法可恢復體內T細胞浸潤，增強抗PD-1療效，併產生持久緩解，無明顯毒性證據。
5. AENEAS：阿美替尼與吉非替尼作為EGFR外顯子19缺失或L858R突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線治療的隨機III期試
驗[14]
AENEAS：A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations.
Lu S,et al.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology
IF = 28.245
目的：阿美替尼是一種在中國獲批的新型第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑。這項雙盲III期臨床試驗評估了阿美替尼對比吉非替尼一線治療局部晚期或轉移性EGFR突變型非小細胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。
方法：中國53個研究中心的患者按1：1的比例隨機接受阿美替尼（110 mg）或吉非替尼（250 mg）治療，每日一次。主要終點為研究者評估的無進展生存期（PFS）。
結果：共入組429例局部晚期或轉移性NSCLC初治患者,阿美替尼組的PFS顯著長於吉非替尼組（風險比，0.46；95% CI，0.36 - 0.60；P <0001）。阿美替尼組的中位PFS為19.3個月（95% CI，17.8至20.8），吉非替尼組為9.9個月（95% CI，8.3至12.6）。阿美替尼組和吉非替尼組的客觀緩解率和疾病控制率相似（客觀緩解率分別為73.8%和72.1%；疾病控制率分別為93.0%和96.7%）。阿美替尼的中位緩解持續時間為18.1個月（95% CI，15.2至不適用），吉非替尼為8.3個月（95% CI，6.9至11.1）。在阿美替尼組和吉非替尼組分別有36.4%和35.8%的患者觀察到 ≥ 3級嚴重程度（任何原因）的不良事件。阿美替尼治療組中皮疹和腹瀉（任何分級）的發生率分別為23.4%和16.4%，吉非替尼治療組中分別為41.4%和35.8%。
結論：阿美替尼是一種耐受性良好的第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑，可作為EGFR突變型NSCLC的一線治療選擇。
參考文獻：
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註：卡馬替尼和特泊替尼NSCLC適應症尚未在中國大陸獲批。本資料目的在於提供疾病領域的相關知識、提高疾病認知的水平、非廣告用途。本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫生或其他醫療衛生專業人士的意見或指導。
MCC號TAB22101782有效期2023-10-27，資料過期，視同作廢。
*此文僅用於向醫學人士提供科學信息，不代表本平台觀點
