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有效、安全、便捷，三位一體！
免疫治療是當今抗腫瘤治療領域的重大突破，多項研究也先後證實了其臨床治療價值，並在食管癌、胃癌、結直腸癌等多種消化腫瘤的治療中得到了廣泛應用。恩沃利單抗是全球首款可皮下注射的PD-L1抑製劑，在既往研究中取得了優異的抗腫瘤療效和安全性，為我國微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）晚期實體瘤患者帶來了新的治療選擇。
2022中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會於11月5日-12日以線上、線下相結合的方式召開。此次大會有國內學者以口頭髮言的形式彙報了一項由解放軍總醫院第五醫學中心徐建明教授帶來的，囊括了KN035-CN-001、KN035-JP-001以及KN035-US-001三項研究的匯總分析[1]，該分析評估了恩沃利單抗對晚期實體腫瘤患者的療效。對此，小編進行了相關梳理，以饗讀者。
圖1 2022 CSCO 摘要號12915
ORR達50%！RCC患者或可成為下一個獲益群體？
目前，免疫治療已逐漸成為重要的新型抗腫瘤治療手段，同時相關研究顯示，MSI-H/dMMR可以有效預測晚期實體瘤患者能否從免疫檢查點抑製劑（ICI）治療中受益[2]。且該研究就18種癌症發布了MSI-H發生情況，其中14種癌症患者癌細胞存在MSI-H，而子宮內膜癌發生率最高為30%[2]。
如今，以ICI為代表的免疫治療已逐漸成為一種「廣譜」的抗腫瘤治療手段，在多種腫瘤患者人群中得到了廣泛應用，這也使得「異病同治」的理念從理想照進現實。此次CSCO年會上報道了一項囊括KN035-CN-001、KN035-JP-001以及KN035-US-001三項研究的匯總分析[1]，該分析共納入了350例患者，覆蓋了腎細胞癌（RCC）、胃癌、食管癌等36種不同的瘤種。
不僅如此，該分析結果顯示，納入研究的患者中，92.6%的患者為Ⅳ期腫瘤患者，47.7%的患者入組前至少接受過3線以上系統治療（圖2）[3]。在270例療效可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）達到了12.2%（33/270，95%CI 8.6%-16.7%），與以往PD-1/PD-L1抑製劑Ⅰ期臨床研究數據相當。此外，恩沃利單抗帶來的抗腫瘤治療獲益亦比較持久，患者中位緩解持續時間（DoR）達到了11.3（95%CI 5.7-無法評估）個月，中位總生存期（OS）為13.8（95%CI 11.6-15.9）個月。
圖2 患者基線特徵[3]
值得一提的是，在36種不同腫瘤的患者中，RCC患者ORR高達50%（5/10），在5名出現緩解的RCC患者中，有3名DoR達到了6個月以上，另有一位患者DoR更是達到了11個月，仍在接受治療。患者中位無進展生存期（PFS）為11.1（95%CI 5.6-14.1）個月，中位OS尚未達到。
2021年11月，恩沃利單抗獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於不可切除或轉移性MSI-H或dMMR成人晚期實體瘤患者的治療，並獲得了《CSCO胃癌診療指南2022版》《CSCO結直腸癌診療指南2022版》《CSCO子宮內膜癌診療指南2022版》《CSCO宮頸癌診療指南2022版》以及《CSCO免疫檢查點抑製劑臨床應用指南2022版》等5部CSCO指南的推薦。從此次公布的數據來看，RCC患者未來有潛力成為又一個可從恩沃利單抗治療中獲益的患者群體。
恩沃利單抗對各年齡階段患者均有很好的安全性
隨著免疫治療藥物在臨床上的廣泛應用，在為患者提供優異抗腫瘤治療療效的同時，也會出現一些免疫相關不良反應（irAE）。儘管臨床中大多數irAE屬於輕度且有自限性，但仍有一些嚴重irAE不可預測，導致影響免疫治療療效，甚至可導致治療中止或患者死亡[4]。因此，除藥物臨床療效外，藥物的安全性亦會備受腫瘤臨床工作者與患者關注。
根據此次公布的匯總分析數據顯示，接受恩沃利單抗治療的患者，其irAE的發生率為25.4%，主要以1、2級irAE為主，3級以上irAE的發生率僅為7.4%，且主要為內分泌與皮膚相關毒性不良反應（圖3）[3]。根據患者年齡，以50歲、65歲為臨界值對患者進行分層分析後發現，不同年齡階段患者irAE發生率相近[3]，這也與此次CSCO年會上公布的KN035-CN-006研究最新亞組數據相關結果一致[5]。
圖3 患者irAE相關數據[3]
值得關注的是，研究數據顯示，直至患者接受恩沃利單抗10mg/kg 每周一次（QW）皮下給葯，仍未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。此外，由於恩沃利單抗可通過皮下注射的方式進行給葯，在臨床應用過程中可避免患者出現輸注不良反應，且注射不良反應亦相對輕微，這均很好地證明了恩沃利單抗具有良好的安全性。
未來恩沃利單抗有望進一步延長給葯間隔？
恩沃利單抗通過巧妙的藥物設計，分子量僅為常規抗體的一半左右，可以快速、均勻的擴散至全身，並具有良好的組織穿透能力，在腫瘤組織中可以均勻滲透。皮下注射的給藥方式也使其具有獨特的便捷性優勢，不僅可以滿足無法靜脈輸液患者的治療需求，還有助於提高患者治療體驗以及生活質量。
此次彙報的匯總分析中，關於恩沃利單抗藥物代謝動力學（PK）模擬數據顯示，300 mg Q3W與400 mg Q4W的給藥方案，可使患者藥物穩態谷濃度保持在5 μg/ml以上。此前，KN035-US-001研究[6]顯示，以300 mg Q4W給藥方案為患者進行治療，首次給葯後，平均最大血清濃度（Cmax）為14 μg/ml，中位達峰時間（Tmax）為71.9 h，首次給葯的平均半衰期（T1/2）約為14天，經5周期治療後，藥物穩態T1/2約為23天。KN035-JP-001研究[7]顯示，在300 mg Q4W給藥方案下，Tmax為166 h，平均Cmax為14 μg/ml，首次給葯的中位T1/2約為14天，經5周期治療後，藥物穩態T1/2約為18天。這些均從側面提示了300 mg Q3W與400 mg Q4W給藥方案在臨床實踐中的可行性。
2022年8月，恩沃利單抗「300 mg Q2W」的用法用量方案，獲NMPA批准。這一新增的劑量用法方案，與此前推薦的「150 mg QW」方案相比，有著相似的PK、安全性和有效性特徵。目前，對於恩沃利單抗400 mg Q4W的固定劑量給藥方案相關臨床研究正在進行當中，未來恩沃利單抗有望進一步延長給葯間隔，使眾多腫瘤患者享受到「一個月打一次針」的便捷治療方案。這不僅可幫助臨床醫生根據患者實際情況進行給葯，讓治療方案更加靈活，還可直接減少患者就醫頻率，並提升其用藥依從性。
參考文獻
[1] Jianming Xu, Kyriakos P. Papadopoulos, Toshio Shimizu, et al. Efficacy of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Anti-PD-L1 Inhibitor, in patients with advanced solid tumors: Pooled results from three Phase 1 studies. 2022 CSCO.
[2] Ronald J Hause, Colin C Pritchard, Jay Shendure,et al. Classification and characterization of microsatellite instability across18 cancer types[J]. Nat Med, 2016, 22: 1342-1350.
[3] Chuanhua Zhao, Kyriakos P. Papadopoulos, Toshio Shimizu, et al. Efficacy of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Anti-PD-L1 Inhibitor, in patients with advanced solid tumors: Pooled results from three Phase 1 studies[EB/OL]. https://class.medlive.cn/csco/2022?id=0, 2022-11-06/2022.11.15.
[4] 白日蘭,崔久嵬.免疫檢查點抑製劑治療相關不良反應——新探索、新挑戰[J].中國腫瘤生物治療雜誌,2021,28(05):419-430.
[5] 沈琳, 李健, 鄧艷紅, 等. 恩沃利單抗治療MSI-H/dMMR 晚期實體瘤關鍵性II期研究數據更新與亞組分析. 2022 CSCO.
[6] Papadopoulos KP, Harb W, Peer CJ, et al. First-in-Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single-Domain Anti-PD-L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors[J]. Oncologist. 2021, 26(9):e1514-e1525.
[7] Shimizu T, Nakajima TE, Yamamoto N, et al. Phase I study of envafolimab (KN035), a novel subcutaneous single-domain anti-PD-L1 monoclonal antibody, in Japanese patients with advanced solid tumors[J]. Invest New Drugs. 2022, 40(5):1021-1031.
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