2022年10月26日13:50:05 熱門 1456

這類葯，它們改變了癌症的治療方式；

兩張表，釐清癌症免疫治療毒性反應！

本文提要

免疫療法，癌症治療的第四根支柱
兩表總結，主要毒性反應一目了然
花開九朵，不緊不慢細數毒性反應

一免疫療法，癌症治療的第四根支柱

圖 1 癌症治療的第四根支柱

免疫檢查點抑製劑（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）與嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T）等免疫療法被譽為繼外科手術、放射治療、抗腫瘤化學藥物治療之後，癌症治療的第四根支柱^[1]。這一評價出自2018年的諾貝爾生理學或醫學獎的評選委員會。當年的獎項則由來自MD安德森癌症中心的James P. Allison和來自京都大學的Tasuku Honjo共同分享，以表彰他們發現了抑制免疫負向調控在腫瘤治療上的作用。Allison於1996年證實了阻斷細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4, CD152）能增強T細胞的抗腫瘤反應^[2]；Honjo則於1992年鑒定並克隆了程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1, CD279）^[3]。這兩個靶點開啟了腫瘤免疫治療的濫觴，至今還不斷有新的衍生藥物在開發、試驗、上市……（點擊查看：2018年的諾貝爾獎是怎麼回事？免疫治療神在哪裡？）

圖 2 2018年諾貝爾生理學或醫學獎得主

與此同時，CAR-T細胞治療雖然沒有獲得諾貝爾獎的殊榮，但它卻用切實的療效為自己闖出了一片天，與ICIs一起改變了多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤的治療。除此之外，溶瘤病毒和癌症疫苗的研究與開發也一片欣欣向榮。然而，這一治療手段並非完美無缺，毒性反應不可避免。

免疫治療相關的毒性反應中，有些我們之前也在放化療中遇到過，但也出現了許多前代未聞的毒性反應，連名字都念不順溜，更遑論診斷與處理。這些癌症免疫治療相關的毒性反應通常需要密切的監測和特定的管理手段，包括激素類藥物或免疫調節劑的使用。

圖 3 免疫治療相關毒性反應管理指南

美國國家綜合癌症網路（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國腫瘤免疫治療學會（SITC）均已制定了針對ICIs和CAR-T細胞治療毒性反應的管理指南^[4-7]，而神刊CA此次出手則從病理生理學，一路聊到臨床表現、診斷方法和管理手段，並呼籲進一步研究相關的風險分層模型，持續改善對於這些毒性反應的控制^[8]。

圖 4 神刊CA告訴你免疫治療遇到毒性反應該怎麼辦

二兩表總結，主要毒性反應一目了然

免疫治療主要包括ICIs和CAR-T細胞治療，獨特的抗癌機制導致這一療法的許多毒性反應也是別具一格。

圖 5 CTLA-4和PD-1相關抗腫瘤機制

比如，用於治療晚期黑素瘤和腎細胞癌的大劑量白細胞介素-2（IL-2）可能會引發T細胞和自然殺傷（NK）細胞的多個下游反應，導致毛細血管滲漏和敗血症樣綜合征，甚至導致多器官衰竭；ICIs則可能會抑制T細胞的抗腫瘤功能導致器官特異性炎症或免疫相關不良反應（irAE）；主要用於血液系統惡性腫瘤治療的CAR-T細胞療法則可能會引起細胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。綜述中通過兩張表格為我們總結了這兩種治療方法的主要毒性反應。

表 1 免疫檢查點抑製劑的主要毒性反應

表 2 嵌合抗原受體T細胞的主要毒性反應

不過，這兩張表格其實還不夠完備；欲知詳情，還需要繼續看下去！

三花開九朵，不緊不慢細數毒性反應

綜述為我們細數了九種癌症免疫治療相關的irAE，其中ICIs相關的毒性反應有七種情況，包括皮膚毒性反應、胃腸道毒性反應（腹瀉或結腸炎、肝炎）、內分泌毒性反應（甲狀腺、垂體）、肺炎、風濕性毒性反應、罕見的免疫相關不良反應（神經毒性、腎毒性、眼毒性、心血管毒性、血液系統毒性），最後還討論了具有自身免疫病或先前有過免疫相關不良反應的患者；CAR-T細胞治療相關的毒性反應主要強調了兩種，即CRS和ICANS。

▍1/ 皮膚毒性

皮膚毒性是CTLA-4或PD-1/PD-L1抑製劑最常見的毒性反應，表現形式多樣，包括斑丘疹/丘疹性皮疹、皮膚超敏反應、皮肌炎、Sweet綜合征、壞疽性膿皮病、大皰性疾病、伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應（DRESS）、光敏反應、大皰性疾病、牛皮癬等，在黑色素瘤患者中還可以導致白癜風。

在聯合使用ICIs時，可能會出現更為嚴重、更早的皮膚毒性反應，如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解症等。治療主要包括潤膚、糖皮質激素、口服抗組胺葯，或者邀請皮膚科醫生處理。

▍2/ 胃腸道毒性反應

胃腸道毒性反應包括腹瀉/結腸炎和肝炎。

腹瀉/結腸炎：腹瀉/結腸炎同樣是ICIs治療的常見併發症，其中接受CTLA-4抑製劑治療的患者更容易出現這一併發症；聯合CTLA-4和PD-1抑製劑則可能增加發生3/4級結腸炎的風險。

對於2級或以上的腹瀉/結腸炎，應該立即暫停ICIs並開始全身性糖皮質激素治療，如果3-5天後沒有顯著的效果，則應考慮使用英夫利昔單抗（infliximab）。如果患者無法耐受英夫利昔單抗，則可以考慮使用針對腸道整合素α4β7的維多株單抗（vedolizumab）。較早開始生物治療或許可以降低糖皮質激素的用量和使用時間，但開始英夫利昔單抗和維多珠單抗的時機仍有待進一步評估。

肝炎：肝炎的發生率較腹瀉/結腸炎低，但在ICIs聯用時發生率也會增高。最常見的表現是無癥狀的AST和ALT升高，伴或不伴高膽紅素血症，大多數患者的癥狀會在治療結束後消失，但也有部分患者會出現急性肝功能衰竭。除了考慮ICI治療相關的肝功能異常之外，還需要考慮其他藥物、酒精、感染、病毒性肝炎等病因。

患者毒性反應在2級或以上時，應該暫停ICIs治療，直至恢復到1級再考慮再啟治療；若暫停治療後，患者的肝功能仍未恢復則應開始使用糖皮質激素，甚至麥考酚酸酯（mycophenolate mofetil）；在臨床狀況急劇惡化的情況下，可以考慮使用抗胸腺細胞球蛋白治療。

▍3/ 內分泌毒性

ICIs治療引起的內分泌毒性包括甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進、甲狀腺炎，垂體功能亢進、原發性腎上腺功能不全和胰島素依賴型糖尿病等。ICIs治療相關的內分泌毒性的表現可能並不具有特異性，包括噁心、疲勞、頭痛或虛弱等。診斷ICI相關的內分泌毒性需要從用藥開始之前就做準備，應該在基線和治療期間常規檢查促甲狀腺素和遊離甲狀腺素水平，另外也可考慮檢測促腎上腺皮質激素和皮質醇。內分泌毒性並不會隨著治療結束而消失，而是需要終生激素替代治療，治療需要與內分泌科醫生密切合作。

在ICI治療中，甲狀腺功能減退症比甲狀腺功能亢進症更為常見，中位發生時間為開始治療後的第4周；甲狀腺功能減退的患者應在排除腎上腺功能不全後進行甲狀腺激素替代治療。垂體炎主要發生在抗CTLA-4治療中，出現垂體功能減退的臨床癥狀或實驗室結果的患者應接受甲狀腺、腎上腺和性腺軸功能的檢測，需要與內分泌科合作進行綜合治療。

▍4/ 肺炎

儘管這一毒性反應的發生率較低，但卻有可能危及生命，因此所有出現新的呼吸道癥狀的患者都應該考慮這一可能性。抗PD-1/PD-L1治療相關的死亡中35%均與肺炎有關，抗PD-1單葯治療的肺炎發生率稍高於抗CTLA-4治療，聯合治療的發生率則更高；肺癌患者在治療後出現的肺炎比黑色素瘤患者更多、更嚴重。患者可能會出現咳嗽、胸痛、喘息、呼吸急促、缺氧或疲勞等癥狀，但也有一些患者沒有癥狀，通過影像學檢查偶然診斷。

對於治療期間出現呼吸道癥狀的患者應高度懷疑肺炎，由於可能同時出現免疫性炎症和感染，在治療期間建議同時使用廣譜抗生素和免疫抑製劑。對於2級或以上的肺炎，應該停止ICIs治療，邀請肺科會診行支氣管肺泡灌洗或支氣管鏡檢查，開始大劑量糖皮質激素治療並可能需要住院。對於糖皮質激素難治性肺炎可以考慮英夫利昔單抗、環磷醯胺或麥考酚酸酯進行額外的免疫抑制。

▍5/ 風濕性毒性反應

ICIs治療時的風濕性毒性反應的發生率還沒有被深入研究，患者可以表現為血清陰性的脊柱關節炎、多發性關節炎、類風濕關節炎樣表現、結膜炎、葡萄膜炎、反應性關節炎、乾燥綜合征、肌炎、多發性肌炎樣表現、巨細胞動脈炎、風濕性多肌痛、系統性紅斑狼瘡和結節病等。患者如果出現了急性的肌肉骨骼癥狀，應該高度懷疑出現了風濕性毒性反應。

1級毒性反應可以使用非甾體類抗炎葯，如果沒有改善可以考慮潑尼松；2級或以上的毒性反應應使用潑尼松治療，對於糖皮質激素效果不佳的患者可以考慮其他免疫抑製劑，包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特（leflunomide）或抗細胞因子療法，如抗IL-6抗體托珠單抗（tocilizumab）等。

▍6/ 其他罕見的免疫相關不良反應：

包括神經毒性、腎毒性、眼毒性、心血管毒性、血液系統毒性。

神經系統毒性：神經系統毒性可表現為非感染性腦炎/脊髓炎、格林-巴利綜合征、重症肌無力、周圍神經病等，需要與感染、中樞神經系統轉移或軟腦膜轉移、副腫瘤綜合征、維生素B12缺乏和糖尿病性神經病鑒別。

對於出現了2級或以上神經系統癥狀的患者，應停止ICIs治療並在進行診斷評估的同時開始使用糖皮質激素，並邀請神經內科會診。對糖皮質激素難治性患者或快速進展性患者，可考慮採用其他免疫抑制手段，包括血漿置換術、免疫球蛋白、抗α4整合素那他珠單抗（natalizumab）等。

腎毒性：ICIs治療相關的腎毒性很少見，可以表現為高血壓、電解質失衡、尿量改變或肌酐升高，病理學上常表現為急性間質性腎炎（AIN）。ICIs治療患者的急性腎臟損傷需要與脫水、敗血症和其他藥物引起的腎毒性相鑒別，進行尿液檢查和腎臟超聲檢查。對於腎毒性2級或以上的患者，應該繼續ICIs治療；如果沒有其他原因，可以給予糖皮質激素。然而，糖皮質激素的最佳劑量和持續時間尚不清楚。眼毒性：ICIs治療相關的眼毒性更少見，可表現為葡萄膜炎、周圍潰瘍性角膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、脈絡膜新血管形成、黑色素瘤相關的視網膜病變、甲狀腺相關眼病和特發性眼眶炎症。眼毒性常與眼外毒性反應同時出現，最常合併結腸炎。由於眼部不良反應可能威脅視力，因此出現視覺癥狀的患者應立即轉診至眼科。治療上，2級毒性反應可用局部糖皮質激素控制，而3/4級毒性反應通常需要全身性糖皮質激素治療。心血管毒性：心血管毒性的表現各異，如呼吸困難、胸痛和心血管功能衰竭等；心血管毒性反應包括心肌炎、心包炎、心臟纖維化、心律不齊和新發性心力衰竭等。這些毒性反應可能是致命的，需要保持警惕。

建議所有患者均應接受基線心電圖檢查和肌鈣蛋白測定；對於出現了心血管毒性反應的患者應該接受心電圖、肌鈣蛋白、腦鈉肽、超聲心動圖和胸部X線檢查；對於疑似心肌炎的患者應該儘早接受心內科的會診；確診為心肌炎的患者應該停止ICIs治療，使用大劑量糖皮質激素治療；對糖皮質激素治療無效的患者，應考慮額外的免疫抑制，如英夫利昔單抗、抗胸腺細胞球蛋白、免疫球蛋白，麥考酚酸酯和他克莫司（tacrolimus）等。

血液系統毒性：血液系統毒性反應很少見，但表現多樣，包括溶血性貧血、紅細胞發育不全、中性粒細胞減少、血小板減少、骨髓增生異常、A型血友病、再生障礙性貧血和噬血細胞綜合征等，需要與癌症進展、骨髓受累、胃腸道出血和藥物作用相鑒別。治療上除了邀請血液科會診外，建議單獨使用糖皮質激素。▍7/ 自身免疫性疾病患者或毒性反應病史患者

此類患者接受ICIs治療可能會出現自身免疫性疾病加重，再次出現原來/新的毒性反應。這些患者出現毒性反應的病理生理學機制和嚴重程度大相徑庭，需要長期的前瞻性研究來闡明在特定臨床情況下最佳的處理方法。

除了可以藉助激素替代治療恢復的內分泌毒性之外，建議在出現4級毒性反應後永久停止ICIs治療；具有高死亡風險的3級毒性反應後也應該永久停止ICIs治療。患有自身免疫性疾病或具有毒性反應病史患者可以接受ICIs治療，但需要全面評估利弊，並在多學科密切合作的前提下進行。

▍8/ 細胞因子釋放綜合征（細胞因子風暴）：

CRS是由CAR-T細胞與其靶點結合後引起T細胞活化導致的全身性炎症反應，是輸注CD19 CAR-T細胞後最常見的毒性反應。活化的T細胞可以產生細胞因子和趨化因子，如IL-2、IL-2R-α、IFN-γ、IL-6、IL-6R和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。周圍的免疫細胞，如單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞也會產生細胞因子，從而使免疫全面激活。診斷CRS的首先需要發燒，其他非特異性癥狀包括不適、肌痛、疲勞和皮疹。

CRS可以是是自限性的，也可以在支持治療下緩解，但也可能出現肺水腫、低血壓、多器官功能衰竭、循環衰竭，最終危及生命。CRS的發生可以出現在CAR-T細胞輸注後的1-14天。嚴重的CRS患者可能會出現類似於噬血細胞綜合征/巨噬細胞活化綜合征的表現，包括肝脾腫大、肝功能不全、高鐵蛋白血症、低纖維蛋白原和凝血障礙。這些癥狀需要與其他發燒、低血壓和呼吸衰竭的原因，包括感染和腫瘤進展等鑒別。

美國國家綜合癌症網路和美國移植和細胞治療學會（ASTCT）對CRS進行了分級，主要依據為低血壓和低氧的嚴重程度，這一分級決定了後續的治療。對於1級CRS患者，應該在進行其他檢查診斷的同時開始使用廣譜抗生素，並進行相應的支持治療。2級或以上的CRS患者應該接受8 mg/kg體重的靜脈托珠單抗治療；抗IL-6治療後仍有持續性低血壓的2級CRS患者和3/4級CRS患者應加用糖皮質激素。托珠單抗已經被證明可以快速抑制CAR-T治療所導致的CRS，但使用的最佳時機仍在探索之中。

▍9/ 免疫效應細胞相關神經毒性綜合征

ICANS可能表現為多種神經系統癥狀，最初為震顫、書寫障礙、輕度表達性失語、失用和注意力不集中，其中表達性失語是ICANS的特有癥狀。ICANS可能與細胞因子擴撒到中樞神經系統或CAR-T細胞被轉運到中樞神經系統有關，但具體的病理生理機制仍不清楚。ICANS的危險因素包括年輕、B細胞淋巴細胞白血病、高腫瘤負荷以及較高CAR-T細胞劑量，

美國移植和細胞治療學會^[9]已經發布了有關ICANS標準化分級的建議的共識指南，通過腦部MRI、腦電圖、神經內科會診，客觀地評估CAR-T治療相關的神經毒性，排除可能具有鎮靜作用藥物的影響。ICANS通常對托珠單抗沒有反應，指南建議對2級或以上的ICANS患者使用大劑量糖皮質激素；但如果存在CRS則應加用托珠單抗。

包括ICIs和CAR-T細胞治療在內的癌症免疫療法已經改變了多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤的治療，不斷開啟和正在進行中的臨床試驗則進一步擴大了這些治療手段的適用範圍。

隨著免疫治療的不斷推廣，有必要對其獨特的毒性反應有更為深入的認識，以幫助醫護人員在治療期間合理應對和管理這些毒性反應。同時，需要進一步尋找患者出現這些毒性反應的風險因素，探索其背後的病理生理機制，從而為更好地預防和治療這些毒性反應打下基礎。現在，對這些毒性反應最主要的治療手段是糖皮質激素和免疫抑製劑。此外，目前還有研究正在評估免疫抑制對免疫治療抗腫瘤療效的影響。

參考文獻

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本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：鯨魚

責任編輯：Sharon

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