抑鬱症等精神疾病如何更好乾預？中國團隊最新研究登《自然》

澎湃新聞記者 賀梨萍

人類快樂的源泉來自哪裡？在科學家的眼裡，血清素、多巴胺、內啡肽是最重要的三種物質。其中，5-羥色胺（5-HT），也就是血清素，是一種重要的神經遞質，它在大腦中發揮作用，賦予我們感受快樂和幸福的能力，也被稱為「快樂神經遞質」。

過去的研究已經發現，5-羥色胺參與人體廣泛的生理功能，包括調節大腦的記憶、認知、情感、學習和成癮性，該系統的失調可能會引起多種精神類疾病，如抑鬱症、精神分裂症、躁鬱症、雙相障礙、偏頭痛等。但5-羥色胺如何讓人產生幸福感？這個生物學機理一直沒有破譯。

北京時間3月25日凌晨，頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表了由浙江大學基礎醫學院、中科院上海藥物研究所等團隊的研究人員聯合完成的一項研究，題為「Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors」。該項研究在國際上首次報導了三種5-羥色胺受體的近原子解析度結構，揭示了磷脂和膽固醇如何調節受體功能，以及抗抑鬱症藥物阿立哌唑（Aripiprazole）的分子調節機制。

該論文通訊作者為浙江大學醫學院、良渚實驗室、醫學中心張岩研究員、上海藥物研究所徐華強研究員和蔣軼研究員。浙江大學基礎醫學院博士生張會冰和博士後毛春友、上海藥物研究所與浙江大學基礎醫學院聯合培養博士生徐沛雨、上海藥物研究所與上海科技大學聯合培養博士生黃思婕、美國溫安洛研究所X. Edward Zhou和上海藥物研究所程曦副研究員為本文共同第一作者。

浙江大學在對該研究的報道中提到，血清素必須通過相應的受體的介導方能產生作用，其受體在人體中有十幾種不同亞型，包括血清素受體1A、1B 、1D、1E等，分布在不同的腦區，介導興奮性和抑制性的神經傳遞。

截至目前，血清素受體1A是臨床藥物靶向最為集中的受體亞型，是臨床治療精神分裂和抑鬱症的藥物阿立哌唑的主要藥物靶標。血清素受體1D與血清素受體1B具有高度序列同源性，同時也是曲坦類抗偏頭痛藥物的作用靶標；血清素受體1E與記憶有關。此外，即使大腦沒有分泌血清素來激活其受體，人體也會保持一定的幸福感。

值得一提的是，目前科學家對5-羥色胺家族受體的精細結構仍了解甚少，因此神經類藥物的開發也較為粗放，雖然能夠產生積極效果，但隨之而來的是一連串副作用。以抗精神分裂和抗抑鬱藥物為例，患者在服用後通常會出現嗜睡、體重增加等癥狀。

5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受體與配體和Gi蛋白複合物的冷凍電鏡結構。

為了開發更有效且毒副作用更低的治療藥物，研究團隊採用單顆粒冷凍電鏡技術，首次解析了上述三種5-羥色胺受體結合不同配體的冷凍電鏡結構。

5-羥色胺受體是一種位於細胞膜上的蛋白，除了內源性配體和藥物分子能夠調節它們的功能以外，脂質也對維持受體正常功能起到至關重要的調節作用。這項研究突破多項技術難題，在國際上首次報道了5-HT1A受體受到磷脂和膽固醇的分子調節機制。

5-HT1A受體的磷脂和膽固醇調節。

研究發現，磷脂分子PI4P能結合於5-HT1A受體和G蛋白的相互作用界面。多個膽固醇分子結合在受體的跨膜區，直接參与了受體的激活。

研究團隊還對能激活托血清素受體1A的第三代精神分裂治療藥物阿立哌唑開展了研究。他們發現，由血清素和阿立哌唑分別去激活5HT1A受體時，後者在扣動「快樂產生」的扳機後，產生反應的速度更慢。

「我們還揭示了藥物作用在不同受體下的結構功效關係，清晰地展示了阿立哌唑為什麼激活血清素受體1A的能力比激活1D或者1E的能力強接近100倍，解釋了血清素為什麼是萬能鑰匙能夠同時激活眾多不同血清素受體。」 張岩說。

研究認為，這些結構為靶向5-羥色胺受體的藥物開發提供了重要基礎。「我們常說一把鑰匙開一把鎖，要讓鑰匙開好鎖，首先要了解清楚鎖芯長什麼樣。」張岩認為，過去的藥物研發常常需要靠運氣開展篩選，如今可以通過鎖芯的解構開展設計。「未來，隨著研究的不斷深入，類似一把鑰匙開多把鎖的更好療效、更少副作用的抗抑鬱藥物研製，將不再只是夢想。」

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03376-8.pdf

責任編輯：李躍群

校對：欒夢