從俄烏戰爭談「癌症戰爭中的精準打擊藥物」

近段時間，俄烏戰爭牽動了千千萬萬人們的心。俄羅斯針對烏克蘭的軍事目標，採取了精準打擊的策略，盡量避免傷及無辜貧民，使大家在對俄羅斯入侵烏克蘭主權國家譴責的同時，多了一份理解。

如同人體患了癌症之後，採用化療實屬無奈之舉。但普通化療藥物在對癌症打擊的同時，對機體也進行了「無差別打擊」，給患者帶來了很大的痛苦，令許多患者談「化療」色變。

如果有針對癌症的「精準打擊」藥物出現，就可以大大減輕化療藥物對正常細胞的傷害。近年來，在乳腺癌治療領域，符合「精準治療」理念的ADC藥物應運而生。

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01 認識ADC藥物

ADC即抗體偶聯藥物（Antibody-drug Conjugate），由單克隆抗體、細胞毒藥物、連接體三部分構成。

抗體偶聯藥物，就像裝上有自動定位系統的的核導彈。它有兩個核心的功能組成部分：第一是抗體（有定位功能），第二是強化療葯（核彈頭）。這兩者通過特殊的連接物結合到一起，兼具了抗體藥物的靶向性和化療藥物的強大殺傷力。

就像核導彈可以通過導航系統，精準地把核彈頭投放到目標引爆一樣，抗體偶聯藥物進入體內後，通過抗體部分來識別癌細胞表面的特殊蛋白，從而把強化療葯定向地投放到腫瘤部位，這樣在殺傷癌細胞的同時，可以盡量避免傷害到正常細胞。

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目前，已經臨床應用的ADC藥物有T-DM1(曲妥珠單抗-美坦新偶聯物)。

02 介紹T-DM1

T-DM1是赫賽汀的升級版。通俗理解，它就是裝載了化療葯的赫賽汀。

大家知道，赫賽汀（曲妥珠單抗Trastuzumab）是治療HRE2 陽性乳腺癌的一種靶向藥物。在赫賽汀的基礎上，載入小分子細胞毒素DM1，一種微管抑製劑化療葯，就形成了T-DM1複合物，在殺滅癌細胞方面達到精準的超能量打擊。

目前，T-DM1已經在臨床上廣泛應用，適用於：（1）HER2陽性轉移性乳腺癌，既往曾接受過曲妥珠單抗和一種紫衫烷類分開或聯用患者的治療；（2）HER2陽性早期乳腺癌，新輔助化療使用曲妥珠單抗未達pCR，輔助化療時使用。

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03 T-DM1在各大指南的推薦地位

KATHERINE研究是一項國際性、多中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗，共納入1486例患者，為使用曲妥珠單抗新輔助治療後未達pCR的HER2陽性乳腺癌，按照1:1隨機入組，接受14周期T-DM1治療或接受14周期曲妥珠單抗治療。主要研究終點iDFS(無浸潤性疾病生存)，次要研究終點包括DFS、OS、DRFI（遠處複發間期）。

研究結果顯示，與曲妥珠單抗相比，新輔助治療後HER2陽性早期乳腺癌殘留病患者，T-DM1可降低50%複發或死亡風險，改善3年DFS11.3%，改善無浸潤性乳腺癌複發生存率，未出現新的安全性問題。

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因為T-DM1在KATHERINE研究中的良好表現，各大指南對T-DM1進行了強力推薦。

1. NCCN指南中，將T-DM1作為HER2陽性晚期乳癌的一線可選方案之一。

2. NCCN指南中，將T-DM1作為HER2陽性乳癌新輔助治療後有殘留病灶的輔助治療，1類推薦。

3.2021年CSCO指南，對於HER2陽性乳腺癌新輔助僅使用曲妥珠單抗，未達pCR人群，優先推薦T-DM1，級別I類。

4. 在CSCO指南中，T-DM1作為HER2陽性乳癌赫賽汀一線方案耐葯後的二線選擇。

04 不良反應

T-DM1的不良反應總體是可控的，最常見的副作用是：噁心、嘔吐、血小板減少、貧血、肝酶升高等，發生率均低於5%，只要使用時嚴密監測，還是比較安全的。

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俄烏戰爭仍在繼續，人類與癌症的戰爭更是遠遠沒有結束，相生相殺，期待不久的將來，有握手言和的那一天。

參考文獻：

1. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:617-628

2. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72.

3.《2021年CSCO乳腺癌指南》，中國臨床腫瘤學會

4. NCCN Breast Cancer Guidelines Version 1.2019