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有正就有反，有阴就有阳，很多事情都遵循着这种规律，就比如在乳腺癌当中，大家应该都听过分型里面的三阴性乳腺癌，那估计有人也和奇点糕一样，立刻就想到该存在“双阳性或三阳性”乳腺癌的说法，也就是雌激素受体和/或孕激素受体阳性、加上HER2表达均为阳性的肿瘤，虽然没被列为四大亚型之一（一般被归为Luminal B型），但双阳性乳腺癌也是自成一派了。
不过，虽说双阳性乳腺癌既表达激素受体又表达HER2，在理论上既适用内分泌治疗又适合靶向治疗，但哪种治疗策略才更适合患者个体，这个问题还真不好回答，分子分型得做得更细致才行。近日，Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表的一篇我国最新研究成果，就基于新辅助治疗临床研究数据，提出了双阳性乳腺癌的全新分子分型方法[1]。
中国医科大学附属盛京医院刘彩刚团队、解放军总医院王建东团队基于对211例我国双阳性乳腺癌患者肿瘤特征、治疗方案和临床结局的分析，将双阳性乳腺癌进一步细分为了四种特征不同的亚型（MUKDEN I-IV型），按照该分型对治疗策略进行相应优化，可将现有治疗药物在新辅助治疗阶段的病理学完全缓解（pCR）率提高至68.5%。
论文首页截图
“肿瘤异质性”这个常常被提到的说法，其实在双阳性乳腺癌当中就特别典型，既然它既表达激素受体又表达HER2，这两股力量的影响显然不会在每个患者身上都是均等的，谁强一点谁弱一点，可能就会影响肿瘤微环境生态和治疗的敏感性。从既往研究结果来看，双阳性乳腺癌大概可以分个“七三开”，即约有70%是类似Luminal样的表型，剩下的约30%则是HER2信号激活影响更明显，而激素受体作用较为次要甚至被抑制[2]。
但只靠这种七三开的分法，最多也只能找到适合HER2靶向治疗的那30%患者，放到今天精准度实在是不太够看，所以才要像本次研究一样继续细化分子分型。研究者们共分析了211例双阳性乳腺癌患者，其中131例为训练集，80例为验证集，训练集中有96例患者接受了各种不同的联合新辅助治疗方案，名为MUKDEN的分子分型，也就是通过提炼这些患者的基因表达特征和肿瘤生物学行为特点，结合临床结局而来的。
MUKDEN分子分型的数据来源和不同新辅助治疗方案疗效数据
MUKDEN分型的I-IV型，分别可称为HER2富集型、雌激素受体（ER）激活型、免疫调节型和高度异质型，接下来奇点糕就逐个介绍一下它们好啦。
MUKDEN I型——HER2富集，缺氧诱导因子-1（HIF-1）通路上调型
该亚型的主要特征是HER2相关基因及HIF相关基因（如HIF1A、PFKP、CASP14）显著上调，肿瘤微环境乏氧明显，该亚型患者的HER2表达水平可能与治疗敏感性相关，而在患者来源的类器官（PDOs）实验中，抑制HIF-1信号可显著改善新辅助治疗效果。
MUKDEN II型——ER激活型
该亚型以雌激素受体（ER）及细胞周期调控基因（如ESR1、CCND1）的高表达为主要特征，使肿瘤可能对内分泌治疗较为敏感，如传统内分泌治疗+CDK4/6抑制剂+HER2靶向药就取得了较高的pCR率，PDOs实验也证实他莫昔芬可有效抑制该亚型肿瘤增殖；同时，该亚型的免疫相关通路表达明显下调。临床数据则显示，抗HER2抗体偶联药物（ADC）+小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）方案对患者疗效不佳。
MUKDEN III型——免疫调节型
该亚型主要特征是免疫相关信号通路显著激活，存在大量免疫细胞（包括T细胞和NK细胞）浸润，并有潜在可靶向免疫检查点分子（如PD-L1）表达水平上调，虽然研究纳入的患者并未能接受免疫新辅助治疗（获批适应证不覆盖），但ADC+TKI方案治疗的所有患者几乎均达到了pCR，可能与这两类药物能够通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性等机制，借助免疫细胞有效杀伤癌细胞有关，后续也可探索免疫检查点抑制剂的临床价值。
MUKDEN IV亚型——高度异质性及基质富集型
该亚型“人如其名”，主打一个高度异质性，即存在PI3K–AKT、细胞外基质（ECM）、Wnt、EGFR-TKI耐药乃至药物代谢相关通路（如CYP450）的显著激活；PDO实验则显示，PI3K抑制剂能够显著抑制该亚型肿瘤增殖，提示或可采用PI3K+AKT联合抑制的治疗策略。
各个MUKDEN亚型的主要基因表达特征及pCR率
最后，为了让MUKDEN亚型更便于临床应用，研究者们还确认可以用免疫组化（IHC）法检测单个关键标志物（依次为PFKP、GFRA1、CD8A和KRT5，详见下图）蛋白表达，就足以简便快速地确认MUKDEN亚型，而不用等待相对费时的全面基因测序，且IHC法检测蛋白表达的相合度，对比mRNA表达也达到了80%，表现相当不错啦。
以IHC法检测关键蛋白表达即可完成MUKDEN亚型的分型
参考文献：
[1] Liu C, Sun L, Niu N, et al. Molecular classification of hormone receptor-positive /HER2-positive breast cancer reveals potential neoadjuvant therapeutic strategies[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10: 97.
[2]Prat A, Carey L A, Adamo B, et al. Molecular features and survival outcomes of the intrinsic subtypes within HER2-positive breast cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2014, 106(8): dju152.
本文作者丨谭硕
