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调节性T（Treg）细胞具有维持免疫稳态和抑制抗肿瘤免疫的双重作用。
抑制Treg细胞虽然能增强抗肿瘤免疫，但也可能会破坏免疫稳态，进而引发自身免疫疾病。
因此，找到能选择性针对肿瘤内Treg细胞，而不干扰全身免疫的调控机制，是靶向Treg抗肿瘤治疗的关键。
近日，由南京医科大学王晓明、中科院上海营养与健康研究所秦骏和中科院上海药物所郑明月领衔的研究团队，在著名期刊《自然·免疫学》发表重要研究成果[1]，揭示了肿瘤内Treg细胞特有的表观遗传调控机制。
他们发现JMJD1C（组蛋白去甲基化酶）在肿瘤Treg细胞特异性高表达，靶向JMJD1C，可以在不影响全身免疫稳态的情况下，抑制瘤内的Treg细胞，为靶向Treg抗肿瘤免疫治疗提供了新策略。
论文首页截图
表观遗传调控在Treg细胞的分化和功能发挥中起着重要作用，科学家已经发现了多种维持Treg细胞特性的调控机制[2]。因此，王晓明等人设想是否存在特定的表观调节机制，能选择性地针对肿瘤内Treg细胞。
借助染色质开放性测序技术（ATAC-seq），他们发现小鼠脾脏和肿瘤Treg细胞的染色质开放性有显著差异，去甲基化酶JMJD1C在肿瘤Treg中上调最为显著。进一步分析发现，肿瘤微环境（TME）能显著诱导JMJD1C的高表达，并且JMJD1C在Treg细胞适应肿瘤微环境（TME）的过程中逐渐升高。
肿瘤和脾脏Treg有显著差异，JMJD1C在肿瘤Treg中显著高表达
为进一步证实JMJD1C的作用，他们又引入了JMJD1C基因敲除小鼠。他们发现，JMJD1C的缺失并不影响外周免疫器官中的Treg细胞，也不会破坏小鼠的免疫稳态，但是会导致移植瘤中Treg细胞数量减少，以及肿瘤特异性T细胞反应增强，从而减缓肿瘤生长。
这说明虽然在全身免疫中JMJD1C对Treg细胞的功能并非必需，但在肿瘤微环境中，JMJD1C对Treg细胞的增殖和生存至关重要。
JMJD1C就是他们想要找的选择性调控肿瘤Treg细胞的关键因子。
JMJD1C缺失，肿瘤Treg细胞显著减少，而脾脏和引流淋巴结Treg没有变化
JMJD1C编码的是H3K9me2去甲基化酶，它能够移除组蛋白H3第9个赖氨酸（K9）上的二甲基化标记（H3K9me2）。
基因甲基化通常会导致染色质被压缩，抑制基因表达，而去甲基化则会增加基因的转录。那么JMJD1C是通过介导H3K9me2的去甲基化来调控肿瘤Treg的吗？
研究人员用单细胞测序技术、DNA-蛋白质相互作用测序技术（CUT&RUN-seq）等，对JMJD1C缺失型和野生型的Treg细胞进行分析，发现了18个可能受到JMJD1C介导的H3K9me2调节的基因，其中最为显著的是编码PD1蛋白的Pdcd1基因。
通过甲基化增加&基因表达减少，筛选到18个可能受H3K9me2调控的基因
既往研究报道，PD1可以抑制AKT信号通路，减少IFN-γ，维持Treg细胞的生存[3]。本研究的数据也说明了这一点，JMJD1C缺失肿瘤Treg细胞中PD1表达降低，AKT表达增加，IFN-γ升高，Treg细胞数量减少。
以上数据勾勒出了JMJD1C调控肿瘤Treg的分子机制：JMJD1C通过介导H3K9me2去甲基化，促进PD1的表达，抑制AKT信号通路，减少IFN-γ的产生，维持肿瘤Treg细胞的适应性。
先前在B细胞的研究中发现，JMJD1C可以通过去甲基化STAT3，而抑制STAT3信号通路，并且JMJD1C的缺失会引起IL6-STAT3信号通路的上调[4]。因此研究人员猜想，JMJD1C是否也可以通过STAT3通路来调控肿瘤Treg细胞。
转录组分析发现，JMJD1C缺失的肿瘤Treg细胞中，IL6-STAT3是最显著上调的通路，这支持了上述猜想。进一步分析发现，JMJD1C缺失仅导致肿瘤Treg细胞STAT3水平增加，而STAT3能够结合到Ifng基因的启动子区，上调Ifng启动子活性，从而促进IFN-γ的增加。
JMJD1C缺失仅导致肿瘤Treg细胞STAT3水平增加
研究人员构建了STAT3条件过表达小鼠证实了上述结果。他们发现STAT3过表达小鼠肿瘤内的Treg细胞的比例下降，IFN-γ增加，肿瘤生长被显著抑制。
这些数据表明，除了介导H3K9me2抑制AKT信号外，JMJD1C还可能通过抑制STAT3信号的方式来抑制IFNγ表达，这两条通路共同维持肿瘤内Treg细胞的适应性。
最后，研究人员通过人工智能算法结合分子对接筛选，开发了JMJD1C口服抑制剂193D7，它能特异性抑制JMJD1C，降低肿瘤Treg细胞的比例，增强抗肿瘤T细胞反应，并且没有显著的毒副作用，具有较好的应用前景。
机制示意图
总之，本研究鉴定出了JMJD1C是肿瘤Treg细胞特异性表观调控的关键分子，它通过抑制AKT和STAT3通路，维持肿瘤内Treg细胞的适应性。
更重要的是，JMJD1C抑制剂193D7的优异表现，突显了针对肿瘤微环境中表观调控因子的治疗潜力，为肿瘤免疫治疗提供了新的机制和靶点。
参考文献：
[1] Long X, Zhang S, Wang Y, et al. Targeting JMJD1C to selectively disrupt tumor Treg cell fitness enhances antitumor immunity. Nat Immunol. 2024;25(3):525-536. doi:10.1038/s41590-024-01746-8
[2] Placek K, Hu G, Cui K, et al. MLL4 prepares the enhancer landscape for Foxp3 induction via chromatin looping. Nat Immunol. 2017;18(9):1035-1045. doi:10.1038/ni.3812
[3] Chuckran CA, Liu C, Bruno TC, Workman CJ, Vignali DA. Neuropilin-1: a checkpoint target with unique implications for cancer immunology and immunotherapy. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e000967. doi:10.1136/jitc-2020-000967
[4] Yin Y, Yang X, Wu S, et al. Jmjd1c demethylates STAT3 to restrain plasma cell differentiation and rheumatoid arthritis. Nat Immunol. 2022;23(9):1342-1354. doi:10.1038/s41590-022-01287-y
本文作者丨乐橙
责任编辑丨BioTalker
