2022年11月17日00:58:13 科学 1672

*仅供医学专业人士阅读参考

ADC药物竞争激烈？以HER2靶向ADC药物为例，看不同ADC药物的结构和数据差异。

近年来，新一代ADC药物的问世成为乳腺癌抗HER2治疗的突破，掀起抗肿瘤ADC药物的开发浪潮。一时间ADC药物的研发炙手可热，众多ADC药物风起云涌，如何脱颖而出成为热议话题，其中的关键仍然在于如何以独特的药物设计和创新的作用机制，为临床提供更优的疗效和更好的安全性。本文梳理了DS-8201、T-DM1、SYD985、RC48、ARX788、MRG002、A166等几款国内外HER2靶向ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌领域的最新研究进展，分析这些不同ADC药物的疗效差异及与之相关的ADC药物结构关键不同点。

HER2靶向ADC药物竞争激烈

临床疗效千差万别

乳腺癌治疗向来是创新疗法的先锋领域，ADC药物也不例外，第一个实体瘤ADC药物即是用于治疗乳腺癌。HER2作为经典的肿瘤靶点，由于特异性高表达于肿瘤组织而正常组织表达较少，而且HER2可以高效介导ADC药物的内吞作用，因此也是ADC药物开发的理想靶点。HER2靶向的ADC药物可追溯到多年以前，首个上市的产品是T-DM1，后续不断有新的ADC药物处于开发之中，第二款上市的则是大名鼎鼎的DS-8201，随着DS-8201取得巨大成功，HER2靶向ADC药物开发进入新的群雄逐鹿时期，但这些相同靶点的ADC药物如何区分以及是否还具有临床应用价值，越来越受到质疑。

T-DM1拉开乳腺癌ADC药物序幕，但晚期二线治疗的PFS仍不足1年

T-DM1是第一个获批HER2阳性晚期乳腺癌适应症的ADC药物，在其Ⅲ期临床研究EMILIA^[2]中，针对既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1组中位PFS为9.6个月，相较于拉帕替尼+卡培他滨组的6.4个月具有统计学差异。同时，T-DM1 组中位OS为30.9个月，显著长于拉帕替尼+卡培他滨组的25.1个月。两组的ORR分别为43.6%和30.8%，缓解持续时间（DOR）分别为12.6和6.5个月。TH3RESA 研究[3]是 T-DM1 应用于HER2阳性乳腺癌晚期后线治疗的Ⅲ期临床研究，与临床常用选择方案相比，T-DM1 的中位 PFS（6.2 个月和3.3 个月）和中位 OS（22.7 个月和15.8 个月），均明显延长。总体而言，虽然T-DM1在HER2阳性乳腺癌治疗领域有先发之势，但其晚期治疗获益仍有较大提升空间。

图1. EMILIA和TH3RESA研究中的PFS结果，

T-DM1组分别为9.6和6.2个月

DS-8201掀起新一代ADC药物风暴，从后线到二线均突破历史

从目前全球的ADC研究进展来看，DS-8201无疑是佼佼者。在DS-8201的关键研究探索中，基于DS8201-A-J101研究中DS-8201在乳腺癌中的初步治疗获益，研究者进一步开展了开放标签、多中心、两部分的II期研究DESTINY-Breast01（DB01）^[4]，其成果多次亮相于国际肿瘤大会，并成为DS-8201首个刊登于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的重磅研究。2021年ESMO大会公布的DB01最终数据显示^[5]，针对既往平均接受过6线治疗的患者，DS-8201的客观缓解率（ORR）高达62.0%，中位PFS长达 19.4 个月，中位OS长达29.1个月。由于惊艳的疗效，FDA在2019年即批准了DS-8201用于HER2阳性晚期乳腺癌的三线及三线以后的治疗。

图2. DB01研究最终数据：

ORR 62%，中位PFS 19.4个月，中位OS 29.1个月

DESTINY-Breast03（DB03）研究则为DS-8201治疗线数前移提供坚实证据，作为首个ADC药物之间的头对头对比，DS-8201成功挑战现有二线治疗标准T-DM1，成为新的二线治疗标准。2021年ESMO大会以首个突破性摘要（LBA1）公布DB03重磅数据，随后于NEJM全文发表。研究结果表明^[6]，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS，两组分别为中位值未达到和6.8个月，疾病进展或死亡风险降低72%；研究者评估的PFS，DS-8201组长达25.1个月，而T-DM1组仅为7.2个月，疾病进展或死亡风险降低74%。PFS的关键亚组分析显示，无论激素受体状态（HR+/HR-）、既往是否接受帕妥珠单抗治疗和内脏转移与否等，DS-8201组均具有与总人群一致的PFS显著获益。而在OS方面，由于随访时间不足，两组尚未显示出统计学差异，但从生存曲线上看DS-8201具有明显的获益趋势。并且DS-8201组的疾病控制效果更显著，其ORR高达79.7%，而T-DM1组仅为34.2%。

图3. DB03研究中BICR评估的PFS，DS-8201组尚未达到中位值，T-DM1组为6.8个月

图4. DB03研究中两组的ORR：DS-8201组79.8%，T-DM1组34.2%

凭借着在DB03研究中的出色表现，DS-8201打破了既往HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，成为新的二线标准治疗选择。同时值得强调的是，DB03研究中纳入了59%的亚洲患者（中国患者约占亚洲患者半数）^[7]，并且亚洲亚组患者与总体人群具有一致的获益，这为DS-8201更好地应用于中国乳腺癌患者也提供了充分的循证支持。

其他HER2靶向ADC药物竞相追赶，临床价值需疗效数据证实

ADC药物相比传统药物，具有明显的优势，激发了各大制药公司的研发热情，几乎成为兵家必争之地。除T-DM1和DS-8201之外，一系列国内外HER2靶向ADC药物在不断涌出。

SYD985是美国Byondis公司研发的一款在研HER2靶向ADC药物，在Ⅲ期研究TULIP[8]中，针对中位4线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，SYD985组的中位PFS相比医生选择的化疗（PC）组显著更长（BICR：7.0个月和4.9个月，P=0.002；研究者评估：6.9个月和4.6个月，P<0.001），但两组之间的OS、ORR和HRQoL没有显著差异。基于TULIP研究，SYD985可能是既往接受T-DM1等治疗后的一种后线治疗选择，因此该药物已在美国提交上市申请，获得FDA的快速审批通道资格。

图5. TULIP研究中的PFS结果（2021ESMO）

RC48是中国生物制药公司荣昌生物基于此前Seagen公司用在第二代ADC药物的VC连接子和MMAE载药技术开发的HER2靶向ADC药物。在国内进行的C001 CANCER和C003 CANCER分别针对HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌的Ⅰ期和Ⅰb期临床研究（NCT02881138和NCT 03052634），根据2021年ASCO年会公布的这两项研究的汇总分析^[9]，118例女性乳腺癌患者入组并接受RC48治疗中，包括HER2阳性70例(59.3%)，HER2低表达48例(40.7%)。在HER2阳性亚组中，1.5、2.0和2.5 mg/kg剂量组的ORR分别为22.2%、42.9%和40.0%。1.5、2.0和2.5 mg/kg队列的中位PFS分别为4.0个月、5.7个月和6.3个月。此前研究显示，2.0mg/kg的剂量下RC48显示出更好的获益风险比，因此在进行中的HER2阳性晚期乳腺癌II期临床的剂量采用的2.0 mg/kg。

图6. RC48在两项I期研究的疗效数据汇总分析。对于HER2阳性晚期乳腺癌人群，2.0mg/kg剂量下的ORR为42.9%，中位PFS为5.7个月

ARX788是美国Ambrx公司开发的HER2靶向ADC药物，目前处于临床II/III期临床研究阶段。其Ⅰ期ACE-Breast-01临床研究旨在探索ARX788对HER2阳性乳腺癌的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性，根据最新公布的研究数据表明^[10]，共纳入69例患者，中位治疗线数为4线，在剂量爬坡中所有入组人群的ORR为47.8%。在接受1.5 mg/kg Q3W，即推荐的II期临床推荐剂量的29例患者中，ORR为65.5%，中位DOR为14.4个月，中位PFS为17.02个月。目前评估ARX788相比拉帕替尼+卡培他滨对HER2阳性晚期乳腺癌患者疗效和安全性的Ⅱ/Ⅲ期研究^[11]，正在开展中。

图7. ACE-Breast-01研究，整体人群ORR为47.8%，1.5mg/kg剂量人群ORR为65.5%

MRG002是乐普生物旗下的美雅珂公司开发的HER2靶向ADC药物，该产品也是基于Seagen公司VC连接子和MMAE载药技术。2021年ESMO公布了MRG002的Ⅰ期剂量爬坡试验的进展^[12]，这也是MRG002首次亮相国际肿瘤大会。该研究共纳入25例患者（既往治疗的中位线数为5），包括19例乳腺癌。结果显示，在至少接受一次肿瘤疗效评估的22例患者中，17例为HER2阳性乳腺癌，其中9例为部分缓解（PR），4例为疾病稳定（SD），ORR为53%(9/17)，疾病控制率（DCR）为76%(13/17)。

图8. MRG002 Ⅰ期研究中的肿瘤缓解情况，ORR为53%

A166是四川科伦子公司科伦博泰生物医药开发的一款HER2靶向ADC药物，目前处于关键性II期临床研究阶段。KL166-I-01-CTP（CTR20181301)是一项在表达HER2的局部晚期或转移性实体瘤患者中评价A166疗效的单臂、开放性、剂量递增和剂量扩展的I期研究，根据2022年ASCO公布的研究数据^[13]，共纳入58例HER2阳性晚期乳腺癌患者，100%既往接受过抗HER2靶向治疗，中位治疗线数为4。在剂量扩增阶段，4.8和6.0 mg/kg队列的最佳 ORR 分别为73.91%(17/23) 和68.57%(24/35)，中位PFS分别为12.3个月和9.4个月。

图9. A166在Ⅰ期研究剂量扩增阶段的肿瘤缓解情况，4.8mg/kg剂量的ORR为73.91%，6.0mg/kg剂量的ORR为68.6%

ADC药物结构复杂，Me Better难度大，Me Too可能也不容易

综合分析上述HER2阳性晚期乳腺癌的研究进展可知，虽然同为HER2靶向ADC药物，但其疗效却相差较大。尽管不同研究入组患者不同，但从数值上看，不管是后线还是二线治疗，DS-8201几乎一骑绝尘，在众多ADC药物中占据明显优势。ARX788在后续也表现出不错的潜力，但其他药物相对而言竞争力有限。

图10. 不同HER2靶向ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌领域的研究进展

从研究进度来看，诸如RC48、ARX788、MRG002、A166均处于Ⅰ期试验阶段，其抗HER2治疗潜力究竟如何，还需进一步的 III期临床研究加以验证。同时考虑到DS-8201已经取代T-DM1成为新的二线标准治疗，这些后续在研的ADC药物如果要在二线或者前线治疗中占据一定位置，是否要和DS-8201进行头对头比较可能是会面临的关键问题，实际上和T-DM1头对头比较的目前也只有DS-8201。

另一方面，SYD985和T-DM1在后线治疗研究中也展现出一定的应用前景，已有研究证实不同ADC药物之间序贯使用似乎依旧有一定的疗效，这为前线强效的ADC药物治疗进展后，后续如何制定有效治疗策略带来了重要的临床启示。

参考文献：

[1] Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich's magic bullet concept: 100 years of progress. Nat Rev Cancer. 2008 Jun;8(6):473-80.

[2] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783⁃1791.

[3] Krop IE, Kim SB, Martin AG, et al. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice in patients with previously treated HER2 positive metastatic breast cancer(TH3RESA) :final overall survival results from a

randomised open!label phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(6):743-754.

[4]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2020;382:610-21.

[5]Saura C, Modi S, Ian Krop I,et al.Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Updated Survival Results from a Phase 2 Trial (DESTINY-Breast01).2021 ESMO. 279P.

[6] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. DESTINY-Breast03 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.

[7] Im SA, Xu BH, Kim SB，et al. Trastuzumab Deruxtecan vs T-DM1 in HER2+ mBC in Asian Subgroup: Results of the Randomized Phase 3 Study DESTINY-Breast03. 2022 JSMO. [PS2-1].

[8] C. Saura Manich, et al. Primary outcome of the phase III SYD985.002/TULIP trial comparing [vic-]trastuzumab duocarmazine to physician’s choice treatment in patients with pre-treated HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer. Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract LBA15. https://christie.openrepository.com/handle/10541/624730?show=full

[9]Wang JY, Liu YJ, Zhang QY, et al. RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer: A pooled analysis of two studies. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org).2021 ASCO. Abstract 1022.

[10] Zhang J, Ji DM, Shen WN,et al. Safety and anti-tumor activity of ARX788 in HER2-positive metastatic breast cancer patients whose disease is resistant/refractory to HER2 targeted agents (trastuzumab, ADCs, TKIs, and bispecific antibodies): ACE-Breast-01 trial results. 2021 SABCS. PD8-04.

[11] Hu XC，Zhang J，Wang LP，et al. Abstract PS10-57：A randomized multicenter，open label phase Ⅱ/Ⅲ study of ARX788 vs lapatinib and capecitabine in patients with HER2 positive locally advanced or metastatic breast cancer(ZMC-ARX788-211)[EB/OL].

[12] Guo Y, Xue J, Peng W, et al. First-in-human, phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors. 2021ESMO. 271P.

[13]Hu XC, Zhang J, Liu RJ, et al. Updated results and biomarker analyses from the phase I trial of A166 in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.2022 ASCO. Abstract 1037.

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1037

ADC Academy Online