文丨Dr.Lyo
在红细胞和淋巴细胞等各种血细胞中，包括巨噬细胞和中性粒细胞在内的吞噬细胞被认为是进化上最古老的血细胞，因为吞噬细胞可以在任何动物中找到，包括形态上非常简单的多细胞生物，如海绵。由此推测，进化的初始血细胞在动物的共同祖先中以吞噬细胞的形式出现，并且在进化过程中从原始吞噬细胞进化出了各种非吞噬细胞谱系。基于每个谱系都是从祖先的吞噬细胞进化而来，那么这些谱系祖细胞中吞噬细胞潜力的保留是系统发育过程的遗迹，已经发现小鼠、鲨鱼、硬骨鱼和青蛙的血小板、红细胞和B细胞都具有吞噬潜力。
然而，这种推测并非基于遗传证据，仍然有可能认为不同物种的吞噬细胞具有不同的起源。此外，最初的血细胞是如何进化的还有待澄清：古代动物是单独开发了吞噬细胞的从头程序，还是从祖先的单细胞生物那里继承了一个关键程序？
近日，日本京都大学Hiroshi Kawamoto团队在Blood期刊上发表题为 Tracing the evolutionary history of blood cells to the unicellular ancestor of animals 的文章，比较各种动物和单细胞生物的吞噬细胞和非吞噬细胞的基因表达谱，发现其吞噬细胞在转录上相似，共享CEBPa及其同源物驱动的吞噬程序。在小鼠中，通过Polycomb来抑制CEBPa来维持非吞噬细胞谱系细胞的功能。这些发现表明由CEBPa驱动的单细胞生物程序，在整个进化过程中也在各种动物物种的吞噬细胞中无缝遗传。
研究团队首先比较了小鼠、被囊动物、海绵和一种单细胞生物（Capsaspora），四个物种的不同谱系或阶段细胞的基因表达谱。在无脊椎动物中，被囊动物属于脊索动物，与脊椎动物接近，而海绵是动物最古老，离脊椎动物最远。发现在血细胞中，巨噬细胞与Capsaspora比非吞噬细胞和嗜中性粒细胞更相似。由于肝细胞、成纤维细胞和脂肪细胞也具有吞噬潜能，因此这3种细胞与巨噬细胞归类于吞噬细胞，发现吞噬细胞都与Capsasapora具有高度相似性。在检查小鼠各种细胞谱系与Capsaspora共享的高表达基因，发现巨噬细胞与Capsaspora共享更多的是溶酶体相关基因。
进一步，作者试图揭示哪些转录因子（TF）在Capsaspora和小鼠吞噬细胞中起着关键的作用。发现在4个物种中有62个TFs是保守的，而CEBPα是Capsaspora和小鼠巨噬细胞中唯一高表达的TF。CEBPα在Capsaspora处于丝状或囊性阶段的表达高于聚集阶段，而PLA2G15（一种溶酶体蛋白，在宿主防御和人类吞噬细胞的胞吐作用中发挥作用）就是也在丝状和囊性阶段的高表达，表明PLA2G15表达的CEBPα驱动的吞噬程序在单细胞和脊椎动物中是保守的。此外，在被囊和海绵吞噬细胞中也高度表达CEBPα同源物。
在小鼠血细胞中，CEBPα充当吞噬细胞或骨髓细胞的主要调节因子，即具有将非吞噬谱系祖细胞转化为髓细胞的潜力，这意味着CEBPα必须被严格抑制以维持非吞噬细胞特性。作者最后发现Polycomb（多梳复合物，主要的表观遗传抑制因子之一）通常抑制各种非吞噬细胞谱系细胞中的CEBPα，发挥抑制吞噬细胞程序的作用。敲出Polycomb中的Ring1a/b，可以将非吞噬细胞谱系细胞转化为吞噬细胞，但过表达并未将吞噬细胞转化为非吞噬细胞谱系细胞，表明Polycomb只在维持非吞噬细胞谱系中起作用。
总而言之，本研究提供了动物界血细胞起源的深入了解，其中动物祖先中的初级吞噬细胞是通过激活从单细胞生物继承的CEBPα驱动的吞噬程序而产生的，并阐明Polycomb介导的CEBPα表观遗传抑制，是维持脊椎动物造血中的非吞噬谱系细胞功能的分子机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2022016286
制版人：十一
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