与雌性不同,雄性哺乳动物从青春期开始几乎一生都在产生性细胞。精子发生障碍是男性不育的关键因素之一。对其机制的详细研究有可能改善数百万人的生活。在美国,科学家们发现了一种鲜为人知的酶的一种以前未知的特性,结果证明它对于精子的产生是必不可少的。
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一篇描述这一发现和一系列实验的科学论文发表在《基因与发展》杂志上。它由宾夕法尼亚大学(美国)的科学家在中国、日本和其他美国机构的同事的参与下编写。
DOT1L蛋白存在于许多真核细胞和所有哺乳动物细胞中。然而,人们对其作用却知之甚少。研究人员分析了编码DOT1L的基因的表达模式,并提出其关键任务之一是调节减数分裂。这是染色体数量减半的细胞分裂,在动物中,这就是生殖细胞的形成方式。为了验证这一假设,科学家们在老鼠身上进行了一系列实验,破坏了这种蛋白质在动物发育不同阶段的作用。
由于DOT1L显然不仅影响生殖细胞的生命周期,因此他们没有关注胚胎——这是另一项研究的原因。带有这种酶“脱落”或“破碎”的胚胎根本无法存活。但是,已经出生的动物的生殖细胞(产生配子的干细胞)中DOT1L 功能的破坏不会影响它们的生存能力。至少在短时间内,雄性老鼠看起来非常健康。
但是无论实验暴露的年龄如何,这种啮齿动物的精子发生很快就停止了。如果幼崽在生殖母细胞(其后代成为精子的初级干细胞)中被DOT1L“破坏”,则种子生产在青春期后开始,但很快就停止了。当酶在成人中被阻断时,临床表现相似,只是它几乎立即出现。
第一轮生殖细胞分裂正常进行,但随后干细胞很快耗尽。结果,由于整个过程的逐渐退化,小鼠始终丧失了精子发生的能力。
精原细胞先结束,然后是一阶和二阶精母细胞,然后是精子细胞,最后是精子本身。从理论上讲,不仅停止工作的DOT1L可能会产生这种影响。因此,科学家们进行了对照实验。
具有功能(左)和“可用” DOT1L 酶的精子发生过程的示意图。倒数第二排细胞是精原细胞(雄性生殖系干细胞),在“关闭”或阻断所研究的酶后,它们迅速“呼气”,不再能够分裂。
将小鼠生殖细胞接种在营养培养基上,但酶本身没有被阻断或去除。相反,他们获得了一种专门干扰细胞中DOT1L化学活性的药物。结果是相似的:干细胞培养物实际上没有生长。当这些细胞被移植到成年小鼠体内时,它们也很快停止了精子发生。
这一发现有机会为不孕症治疗服务。事实是,尽管现代医学取得了种种成就,但人类对确保干细胞长寿的因素仍然知之甚少。特别是如果它们是生殖细胞的话。未来,美国科学家的发现,不仅可以让哺乳动物体内精原细胞的功能得到纠正,还可以将体细胞(不是性,而是与身体其他部分有关)转化为干细胞.
该研究的另一个同样重要的发现是基因组区域的定位,用于调节DOT1L是“负责”的表达。这组基因被称为HoxC,反过来,调节一系列其他基因的表达。此外,正如科学工作的作者所暗示的那样,这些基因中的一些负责干细胞生命周期的关键特性。所有这些问题都被提出进一步研究。
在过去的几十年中,对DOT1L(DOT1 样)蛋白的研究表明,它在染色质形成过程中发挥着重要作用。它是 DNA 和特殊蛋白质(主要是组蛋白)的复合物,有助于将巨大的分子与遗传信息打包在一起。在生命周期的不同时期,DNA 的压实度(堆积密度)会发生数量级的变化。此外,DNA 分子的一部分折叠的紧密程度取决于它参与转录或复制过程。
DNA紧凑结构的基础是核小体。它由八个组蛋白分子(H2A、 H2B、H3和H4型)组成,脱氧核糖核酸像线轴一样缠绕在其周围。另一种类型的组蛋白(人类和其他哺乳动物中的H1 ,鸟类中的H5)将 DNA 保持在“盘绕”区域之外并限制核小体。DOT1L参与了这个阵型的形成。
它在分子的某个部分甲基化H3组蛋白,也就是说,它将甲基-CH 3连接到氨基酸(在这种情况下,连接到赖氨酸) 。结果,组蛋白的化学性质发生了变化,并且在核小体形成过程中发挥了不同的作用。
DOT1L对细胞和整个生物体的功能过程有什么具体影响还不是一个完全理解的问题。已知这种蛋白质在急性淋巴细胞白血病和其他由MLL1 ( KMT2A ) 基因突变引起的疾病的发病机制中起重要作用。
澳大利亚科学家也于 2020 年发表的一项研究表明,DOT1L对于体液免疫的形成至关重要。它是骨髓中B淋巴细胞形成所必需的,并决定了它们在淋巴系统器官中的命运。去年四月,一个意大利研究小组提出 DOT1L作为抗癌治疗的有希望的靶点。