编者按：2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日召开。根据疫情防控要求，本次会议以线上形式举办。来自全国各肿瘤领域的专家和学者齐聚一堂，交流学术研究成果，讨论未来发展方向，共同见证多部指南更新。在本次会上，中山大学肿瘤防治中心的王风华教授就2022版CSCO胃癌诊疗晚期转移性胃癌部分的指南更新进行了精彩解读。
2022版指南晚期转移胃癌内科治疗总则中强调，对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。抗肿瘤药物主要包括：化学药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂。近年来胃癌诊疗领域发展迅速，免疫治疗、靶向治疗等的快速发展给胃癌治疗领域注入新的力量。尤其是免疫治疗药物的出现在晚期胃癌治疗已经取得突破性进展，免疫检查点抑制剂 PD-1单抗获批晚期胃癌三线治疗，尽管免疫治疗单药疗效欠佳，PD-1单抗联合化疗已成为晚期转移性胃癌一线治疗新标准。王风华教授在大会上详细阐述了晚期转移性胃癌的药物治疗选择。
免疫治疗
更新1：一线治疗推荐增加XELOX联合信迪利单抗（1A类证据和I级推荐）
证据来源：
全国多中心，双盲，随机对照研究ORIENT-16Ⅲ期临床结果显示，XELOX联合信迪利单抗在所有随机人群以及CPS ≥5人群的OS，PFS和ORR方面均取得临床获益。随着免疫治疗证据不断刷新，奠定免疫联合化疗一线治疗地位和新标准。
更新2：免疫联合化疗一线推荐：PD-L1 CPS评分不同，推荐级别不同（CPS≥5人群 IA类证据/I级推荐；全人群 IB类证据/II级推荐）
证据来源
①NCCN指南的借鉴
②一系列III期研究的亚组分析结果发现：不同人种之间存在差异：亚洲特别是中国人群在化疗联合免疫治疗模式下，获益更高；免疫联合不同化疗方案之间的差异：推荐氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂的二药联合方案；PDL1表达不同的疗效差异：PD-L1 表达增高，临床获益趋势越大，PD-L1 低表达， 临床获益小或不太清晰。
③纳入三项研究（CM649、KN062及KN590），通过KMSubtraction将这些研究中未公开的亚组数据进行重组发现，PD-L1低表达患者中，免疫联合化疗未能提供更好的生存获益。
④Orient-16 研究和Checkmate-649 研究尽管在全人群中达成了具有统计学意义的生存获益，但均未公布 PD-L1 CPS<5 分患者的生存受益，两项meta分析显示对于PD-L1表达阴性或低表达的晚期胃癌患者使用免疫治疗并不改善患者的生存时间。
综上，结合我国临床实践，推荐在PD-L1 CPS<5或检测不可及时，如患者肿瘤负荷较大、体力状况较好、需要尽快降低肿瘤负荷缓解症状或后续二线治疗选择有限且患者不存在免疫检查点抑制剂禁忌症时，也可考虑 XELOX/FOLFOX联合纳武利尤单抗或XELOX 联合信迪利单抗。
更新3：新增Her2阳性（IHC 3+或 2+且FISH+）胃癌人群一线免疫治疗推荐：帕博利珠单抗 + 曲妥珠单抗 +XELOX/PF方案（IB类级证据和III级推荐）
研究证据：
基于KEYNOTE-811研究中期分析结果 ，2021年5月FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和含氟嘧啶和铂类化疗一线治疗不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。该研究的不足之处在于基于FDA 的实时肿瘤学审查(RTOR)试点，该免疫联合方案仅在美国获批。尽管与预期一致，但ORR为74%，低于ISR试验既往报告ORR 91%；DoR（10.6个月）与ISR研究既往报告的数据（9.4个月）相当。我们还需要PFS和OS的主要终点数据。
更新4：新增dMMR人群一线免疫治疗推荐
II级推荐：帕博丽珠单抗单药（2B类）；
III级推荐：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 (2B 类) ；纳武利尤单抗联合 FOLFOX/ XELOX(2B 类)；帕博利珠单抗联合PF方案(2B类) ；其他免疫检查点抑制剂 (3 类)
证据来源：
①错配修复蛋白缺失(dMMR)/ 微卫星高度不稳定(MSI-H) 胃癌约占晚期胃癌 6%，其分子分型特点、生物学行为、药物敏感性、肿瘤微环境、治疗模式及预后与 pMMR/MSS 患者存在巨大差异，主要特点为预后好、化疗不敏感及免疫治疗获益明显，因此本次更新对其进行单独分类全程管理。
②2016年10月，FDA基于5项临床研究（KN-012、028、016、158、和164）批准帕博利珠单抗用于非结直肠、MSI-H/dMMR肿瘤。
③对KN-059三线/061二线/062一线研究汇总分析可以发现：MSI-H胃癌患者无论治疗线数均可获得较好疗效。
④前瞻性III期RCT Checkmate 649一线治疗研究的MSI-H亚组分析结果也表明，nivolumab 联合Ipilimumab 和化疗联合Nivolumab均优于单纯化疗，临床实践中可谨慎尝试。
更新5：新增dMMR人群，二线免疫治疗推荐
证据来源：
①基于中国多中心，单臂KN035-CN-006 II期研究结果，恩沃利单抗于2021.11.25被NMPA批准dMMR/MSIH适应症。
②基于一项中国多中心单臂 II期研究结果，斯鲁利单抗于2022.3.24被NMPA批准dMMR/MSIH适应症）。
更新6: 胃癌三线及后线免疫治疗推荐
①增加备注“如既往未经PD1/PDL1单抗治疗”，纳武利尤单抗单药可考虑在三线治疗中选择，但应注意评估患者身体状况，及潜在超进展风险以及不良反应的评估。
②表格中删除帕博丽珠单抗推荐：默沙东宣布自愿撤回一项在美国加速批准的 Keytruda 适应症，用于治疗在二线及后线治疗后进展的 PD-L1 阳性局部晚期或转移性胃及胃食管交界处腺癌。
③注释内容增加 CLDN18.2 CAR-T 三线免疫治疗数据。
更新7：三线免疫治疗以注释形式增加CLDN18.2 CAR-T细胞免疫治疗
证据来源：基于CT041研究结果
Claudin18.2作为一个泛癌种的靶点，在多种上皮细胞肿瘤中广泛表达，尤其在约40-80%的胃 癌患者中等或高表达，使其成为开发实体瘤免疫疗法的理想靶点。在一项研究者发起的I期研 究中，纳入 28 例Claudin18.2 阳性的胃癌患者接受了 CART 细胞治疗，ORR 达到 57.1%。在 18 例既往 2 线治疗失败的胃癌患者中，ORR 高达 61.1%，中位 PFS 和 OS 分别为 5.4 个月和 9.5 个月，较现有二线治疗获得明显改善。目前有单抗类、双特异抗体类、ADC 类和 CAR-T 类药物布局 Claudin18.2 晚期胃癌，鼓励患者参加临床研究。
抗血管生成治疗
更新8: 胃癌二线治疗增加雷莫卢单抗联合紫杉醇（1A类证据和I级推荐）
证据来源：
①基于REGARD 研究和RAINBOW 研究结果，2014年雷莫西尤单抗被FDA批准晚期胃癌二线治疗。
②基于RAINBOW-Asia试验研究结果，2022年3月雷莫西尤单抗被NPMA批准晚期胃癌二线治疗，研究发现雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗以中国人群为主的晚期胃癌患者具有显著PFS获益，OS获益与全球总体人群一致。
抗Her2治疗增加ADC类药物选择
更新9 ：Her2阳性胃癌三线及后线治疗推荐维迪西妥单抗（表格中2A 类证据和II级推荐）
证据来源：
基于RC48-C008研究结果，2021年6月NMPA批准其用于至少接受过2种系统化疗的HER2阳性（ Her2阳性 IHC 3+ 或 2+) 局部晚期或转移性胃癌治疗。
更新10：Her2阳性胃癌三线及后线治疗推荐T-DXd（注释中说明）
研究证据：
前瞻性随机对照DESTINY-Gastric01研究结果表明，主要终点ORR T-DXd显著优于临床医生选择的化疗。基于这一数据，2021年1月 FDA 批准其用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌患者。T-DXd尚未在中国上市。
总结
在2021年胃癌指南基础上，2022版胃癌指南融合了国内外最新的临床研究进展，其中我国自主研发和基于中国人群的研究数据获得成功并获批适应症。分子靶向药物的治疗进展可圈可点，抗Her-2 ADC药物重新定义了Her-2阳性人群，并打开了治疗新格局。晚期胃癌一线治疗全面进入免疫联合治疗时代，治疗不断优化中，同时也也面临一定的思考及挑战：比如不同PD-1单抗与不同化疗方案的选择、全程管理下免疫治疗合理布局、免疫联合化疗相关不良反应管理等等。免疫治疗疗效有待进一步提升并惠及更多有效人群，期待临床研究进行更多探索，包括精准免疫治疗以及后PD-1单抗的新免疫治疗策略等。
专家简介
王风华
中山大学肿瘤防治中心 肿瘤内科 主任医师，主诊教授，博士
中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会常委兼秘书；
中国临床肿瘤协会胰腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼青委主委
中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会副主委；
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员；
中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员；
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会候任主委
广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主委
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