近日，首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授团队在生物学Q1区期刊《FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE》发表题为“SESN2 suppresses ferroptosis in polycystic ovary syndrome by maintaining PRDX6 K209 lactylation”的论文。该研究首次提出“SESN2-乳酰化修饰-PRDX6”这一全新的调控轴，并阐明其通过促进PRDX6表达调控卵巢功能的分子机制。
首都医科大学附属北京妇产医院博士研究生李莹莹为第一作者，栾樱译研究员、阴赪宏教授为通讯作者。
多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome, PCOS）是育龄女性最常见的代谢-生殖异常疾病之一，患病率高达 5%–13%。其核心病理特征为高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变，这些表型异常的本质基础在于机体及卵巢局部代谢稳态的持续紊乱，代谢紊乱不仅破坏了卵巢局部的内分泌微环境，而且通过重塑卵泡细胞的脂质组成、线粒体功能及铁稳态调控网络，导致脂质过氧化压力持续升高和氧化还原平衡失调。上述代谢应激状态进一步损害颗粒细胞功能与卵泡发育潜能，最终造成卵泡发育停滞、排卵障碍，并导致不孕结局的发生。
本课题组前期发现，PCOS卵巢呈现出铁死亡高敏感性的代谢背景，包括谷胱甘肽枯竭、多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）丰度升高以及细胞内游离铁池扩大。这些条件共同催化了活跃的脂质过氧化反应，使细胞膜结构持续承受氧化损伤。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡方式，被认为是导致卵泡发育停滞、卵母细胞质量下降的重要机制。在PCOS中，由半胱氨酸/GSH/GPX4轴功能受损、PUFA丰度升高及铁过载共同构成的代谢网络，使得卵泡颗粒细胞和卵母细胞处于一个高度敏感的铁死亡预备状态，最终导致卵泡发育障碍、颗粒细胞功能减退和排卵失败。近年来研究发现，代谢性翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）是铁死亡调控的新兴层级。其中，乳酰化（lactylation）作为代谢信号与蛋白功能之间的关键桥梁，不仅参与氧化还原酶活性的调节，也可以通过影响抗氧化系统和脂质代谢通路而决定细胞对铁死亡的敏感性。然而，目前PCOS卵巢中乳酰化变化的分子靶点及其在铁死亡中的作用尚未报道。
PTMs在细胞生命活动中至关重要，是调控蛋白质功能的核心机制之一。为明确 SESN2 缺失是否会改变颗粒细胞的翻译后修饰谱，我们对转染对照 siRNA（siNC）与沉默 SESN2（siSESN2）的颗粒细胞进行了比较。乳酸化修饰组定量结果显示，SESN2 缺失细胞中乳酸化修饰谱发生广泛重塑。与 siNC 组相比，siSESN2 组中有 106 个蛋白的 145 个乳酸化位点上调，而 988 个蛋白的 2108 个乳酸化位点下调。分层聚类分析进一步证实两组细胞的乳酸化修饰谱存在显著差异。在差异修饰蛋白中，对乳酸化位点的排序分析发现，SESN2 沉默细胞中 PRDX6 第 209 位赖氨酸的乳酸化水平显著降低。为探究上述变化的潜在功能意义，我们对差异乳酸化蛋白进行了 KEGG 富集分析（图1）。富集通路主要与脂质代谢、能量代谢及内分泌系统相关，提示 SESN2 调控的乳酸化修饰与PCOS相关代谢过程密切关联。鉴于 PRDX6 是参与氧化还原稳态的关键抗氧化蛋白，我们随后探究了其与铁死亡防御系统的潜在关联。基于 STRING 数据库的蛋白互作分析提示 PRDX6 与 GPX4 可能存在相互作用，免疫共沉淀实验进一步证实颗粒细胞中内源性 PRDX6 与 GPX4 存在相互结合。因此，SESN2 缺失可重塑颗粒细胞整体赖氨酸乳酸化修饰谱，并导致 PRDX6 乳酸化水平降低，其中 PRDX6 K209 位点是下调最为显著的候选位点。结合已验证的 PRDX6–GPX4 相互作用，上述结果提示 PRDX6 乳酸化修饰可能参与PCOS颗粒细胞应激状态下铁死亡损伤相关的氧化还原调控网络。
图1.乳酸化修饰组与IP实验验证SESN2、PRDX6 乳酸化修饰与GPX4间的互作
这一病理过程在动物模型中得到验证：本研究团队在DHEA和Letrozole诱导的PCOS小鼠模型及SESN2缺失背景下发现，卵巢组织内氧化应激和铁死亡损伤明显加重。与对照组相比，PCOS小鼠卵巢中活性氧和铁离子沉积显著增加，脂质过氧化水平升高，提示卵泡局部处于持续的氧化损伤状态。与此同时，卵巢内GPX4、FTH1等铁死亡防御相关分子的表达下降，而促脂质过氧化相关分子异常上调，表明SESN2缺失显著削弱了卵巢对铁死亡的抵抗能力。组织学观察进一步显示，SESN2缺失可加重PCOS样卵巢异常，表现为囊状卵泡增多、颗粒细胞层变薄及正常发育卵泡减少，提示卵泡发育过程受到更严重破坏。上述体内证据与细胞实验结果相互印证，说明SESN2缺失不仅可重塑颗粒细胞乳酸化修饰谱、降低PRDX6关键位点乳酸化水平，还会在整体卵巢组织层面放大氧化应激-脂质过氧化-铁死亡这一连续损伤通路，最终促进PCOS相关卵泡发育障碍和生殖功能受损（图2）。
图2. SESN2上调PRDX6乳酰化增强GPX4互作抑制铁死亡的机制
作者简介
阴赪宏：首都医科大学附属北京妇产医院教授，主任医师，博士生导师。北京学者，享受国务院政府特殊津贴专家。长期致力于妇产科、内科临床与基础研究工作，解决了一系列临床关键技术问题。主持国家“十五”科技攻关项目、“十一五”科技支撑重点项目、“十三五”国家重点研发计划项目、“十四五”国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金等课题。以第一作者或通讯作者发表论文500余篇，其中SCI收录期刊171篇，作为主编、副主编、副主译等出版专著、教材共35部。获北京市科技进步奖、国家教育部科学技术奖、全国妇幼健康科学技术奖、中华医学科技进步奖等科技奖励十余次。入选国家卫生计生突出贡献中青年专家、北京学者、北京市有突出贡献的科学、技术、管理人才、中共北京市委组织部北京市优秀人才培养专项、北京市高层次公共卫生技术人才建设项目领军人才、北京市新世纪百千万人才工程、北京市“十百千”卫生人才工程、北京市215学科带头人、北京市医管中心“扬帆计划”、“登峰计划”、东城区杰出人才、朝阳区“凤凰计划”领军人才等人才项目。
栾樱译：首都医科大学附属北京妇产医院，研究员，副教授，硕士生导师，University of Pittsburgh访问学者。主要研究方向：脓毒症及MODS的发病机制和免疫干预途径；PCOS发病机制和干预策略。担任中国病理生理学会休克专业委员会委员、中国研究型医院协会-休克与脓毒症专业委员会青年委员、全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业委员会委员、J Transl Int Med杂志青年编委。2017年入选北京市“科技新星”人才计划，作为主要成员获得军事科技进步奖一等奖（2024年）。作为项目负责人主持包括国家自然科学基金3项、北京市科技新星计划交叉合作项目、北京市自然科学基金面上项目、中国高校产学研创新基金等科研项目12项。以第一作者或通讯作者在CELL MOL BIOL LETT、Phytomedicine、Burns Trauma等专业期刊发表SCI论文40余篇。参编医学专著3部。申报发明专利4项。
李莹莹：首都医科大学附属北京妇产医院，博士生，主要研究方向：PCOS发病机制和干预策略。参与十四五国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、北京市高层次公共卫生技术领军人才、首都卫生发展科研专项、北京市自然科学基金面上项目等课题的申报与实施工作。以第一作者在PHYTOMEDICINE、FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE等专业期刊发表SCI论文3篇。
编辑：宣传中心
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