1月7日，瑞拉芙普-α（shr-1701）正式获批上市。这是一款first-in-class（首创）的胃癌新药，它的出现之所以重要，是因为它不再满足于只解决一个问题，而是试图同时搞定两套让癌细胞逃脱监控的免疫刹车系统。
对于胃癌患者，特别是那些对现有免疫治疗（如pd-1/pd-l1单药）反应不佳的患者来说，这款药提供了一种全新的解题思路：一边封住肿瘤用来关掉t细胞的pd-l1，另一边把肿瘤微环境里大量存在的tgf-β抓走，让免疫细胞真正能走进肿瘤并开始工作。
01
为什么对免疫治疗不敏感
我们常听说的免疫治疗（pd-1/pd-l1抑制剂），核心原理是松开肿瘤细胞对免疫t细胞的压制。但在胃癌中，这招并不总是管用。原因在于，肿瘤不仅会踩刹车，还会筑墙。
这堵墙就是tgf-β。在很多胃癌和转移性肿瘤中，tgf-β高度表达。它就像一个大管家，一边抑制杀伤性cd8⁺t细胞和nk细胞的功能，一边招募大量的帮凶（treg、m2型巨噬细胞）；更麻烦的是，它还会刺激成纤维细胞生成厚厚的胶原外壳，把攻击性的免疫细胞死死挡在肿瘤外面。
这就是为什么很多患者用了免疫药，效果却不好的重要原因——药物虽然起效了，但免疫大军根本进不去战场。
tgf-β信号通路的机制及其对免疫反应的免疫抑制作用
02
shr-1701如何破局
shr-1701的结构设计非常巧妙，它就像一个长了特殊装备的抗体。
主体部分是一个igg4型抗pd-l1抗体，负责阻断pd-l1；而在它的尾巴上，融合了一个截短的tgf-β ii型受体结构域，这就像一个捕兽夹，专门用来捕捉和中和游离的tgf-β。
靶向tgf-β和pd-l1的双特异性双功能抗体的结构
这样一来，药物在到达肿瘤局部后，能同时干两件事：第一，解除了pd-l1对t细胞的抑制（松刹车）；第二，削弱了tgf-β对微环境的压制和胶原屏障（推倒墙）。
在多种动物模型中，这种pd-l1+tgf-β双功能融合蛋白不仅让肿瘤里的杀伤性t细胞变多了，还把肿瘤周围那层厚厚的胶原屏障变薄了，从而成功把免疫排斥型肿瘤转化为了免疫细胞容易进入的肿瘤。
03
生存期延长显著
这次获批是基于2024年公布的iii期研究（nct04950322）。该研究纳入了731名her2阴性、不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者。数据显示，在全部接受标准capox化疗的基础上：
在pd-l1 cps≥5的人群中，加用shr-1701后的中位总生存期达到了16.8个月，而对照组（化疗+安慰剂）只有10.4个月。
在所有患者中，中位总生存期是15.8个月对比11.2个月。
肿瘤缩小的比例（客观缓解率）也从32.8%提高到了53.4%，而且缓解持续时间从5.3个月延长到了8.5个月。
更重要的是，这些疗效的提升并没有以牺牲安全性为代价，加用新药后的严重不良反应发生率与单纯化疗相当，没有显著放大毒性负担。
04
这条路很难，但它走通了
在双靶点这个赛道上，shr-1701并不是唯一的探索者，但它是目前胃癌领域里走得最稳的一个。
最早进入临床的同类药物m7824（bintrafusp alfa）曾在早期试验中惊艳一时，但在后续的肺癌和胆管癌iii期研究中折戟沉沙。此外，还有ym101、bitp等双特异性抗体在早期阶段探索。
shr-1701的成功，证明了在胃癌这样高度异质、免疫微环境复杂的疾病中，针对tgf-β主导的免疫排斥进行干预是可行的。
05
给患者的实际意义
对患者而言，这款药真正的价值在于：它是在一线治疗阶段（也就是确诊后的第一波治疗），就把免疫刹车和微环境刹车一起松开。
这让原本可能因为tgf-β屏障而对普通免疫治疗无效的一部分人，第一次真正有机会从免疫治疗中获益，平均多争取了几个月的生存时间和更高的肿瘤缩小概率。
当然，它依然需要检测pd-l1表达和评估肿瘤免疫背景来筛选受益人群，并不是对所有人都同样有效。这是一种更精准、更强力的武器，为晚期胃癌患者争取到了宝贵的生存希望。
参考资料：
[1]li t, et al. bispecific antibody targeting tgf-β and pd-l1 for synergistic cancer immunotherapy. front immunol. 2023;14:1196970.
[2]peng, z. et al.lba60 phase iii study of shr-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1l) therapy for her2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (g/geja).annals of oncology, volume 35, s1250
