上夜班、频繁跨时区飞行、熬夜刷手机——这些打乱作息的行为早已不是单纯让人疲惫那么简单。最新研究证实，昼夜节律紊乱（crd）不仅会削弱免疫力，更会直接驱动侵袭性乳腺癌的发生与转移。
德克萨斯农工大学 tapasree roy sarkar 博士团队在《oncogene》发表的重磅研究，首次揭示了背后的核心机制：昼夜节律紊乱会通过激活免疫抑制分子 lilrb4，将肿瘤微环境变为 “免疫荒漠”，同时为针对性治疗指明了新方向，给熬夜党、轮班工作者敲响了健康警钟。
昼夜节律是人体自带的 24 小时生物钟，它不仅调节睡眠，更协调激素释放、组织修复和免疫系统的肿瘤监视功能，是身体的 “健康调度中心”。当这一节律被长期打乱，身体的自然防御体系就会出现漏洞。据统计，12% 到 35% 的美国人从事夜班、轮班等不规律工作，而流行病学研究早已发现，这类人群的乳腺癌风险比常人高出约 50%，但具体机制一直是未解之谜。
为破解这一谜题，研究团队采用基因工程小鼠模型（会自发发展为三阴性乳腺癌，tnbc）展开实验：一组小鼠维持正常 12 小时光照/12 小时黑暗（ld 12:12）作息，另一组则通过每两天提前 8 小时光照的方式，模拟轮班或跨时区飞行导致的昼夜节律紊乱。
结果令人震惊：正常作息组小鼠约 22 周才出现明显肿瘤，而昼夜节律紊乱组在 18 周就检测到癌症迹象，肿瘤出现时间提前近 20%；更危险的是，紊乱组的肿瘤侵袭性更强，肺部转移灶数量显著增多，且白蛋白/球蛋白比值（agr）明显降低——这一指标降低意味着癌症预后更差。
进一步研究发现，昼夜节律紊乱的危害不止于加速肿瘤生长，更会从根源上破坏乳腺组织结构。长期紊乱的小鼠，乳腺导管分支减少、末端芽体数量下降，同时出现导管增生、肌上皮细胞层断裂等癌前病变特征，相当于为癌症发生 “铺平了道路”。
更关键的是，紊乱会重塑肿瘤微环境，将原本能对抗癌症的 “免疫战场” 变成 “免疫荒漠”：它会减少抗肿瘤的 m1 型巨噬细胞和 cd8⁺细胞毒性 t 细胞浸润，同时增加具有免疫抑制作用的 m2 型巨噬细胞、调节性 t 细胞（treg）和髓系来源抑制细胞（mdsc），让免疫系统 “视而不见”，癌细胞得以肆意增殖。
研究团队通过单细胞 rna 测序等技术，终于锁定了核心关键分子——白细胞免疫球蛋白样受体 b4（lilrb4）。正常情况下，lilrb4 能适度抑制过度炎症、保护健康组织，但在昼夜节律紊乱的肿瘤中，它被异常激活，成为免疫系统的 “关闭开关”。
实验显示，紊乱组小鼠的乳腺组织和肿瘤中，lilrb4 表达水平显著升高，它会通过非经典 wnt 信号通路，激活 jnk-c-fos-c-maf 信号轴，最终上调 arg1 等免疫抑制分子，进一步强化 “冷肿瘤” 特征——这类肿瘤因缺乏免疫细胞浸润，对常规治疗反应不佳，转移风险更高。
更令人振奋的是，针对 lilrb4 的靶向治疗展现出显著效果。研究人员给昼夜节律紊乱的小鼠注射抗 lilrb4 抗体后发现，虽然肿瘤体积变化不大，但肺部转移灶数量大幅减少，同时肿瘤微环境的免疫抑制状态得到明显改善：treg 细胞比例下降，arg1 表达被抑制，免疫系统重新获得了对抗癌细胞的能力。这一发现证实，lilrb4 是连接昼夜节律紊乱与乳腺癌转移的关键纽带，也是极具潜力的治疗靶点。
为验证研究的临床相关性，团队分析了人类乳腺癌患者的 tcga 数据集，发现三阴性乳腺癌患者的肿瘤组织中，核心生物钟基因（如 per1、per2、cry1）表达显著下调，且恶性细胞的昼夜节律紊乱评分远高于非恶性细胞，证实小鼠模型的发现同样适用于人类。这意味着，昼夜节律紊乱并非仅与癌症风险相关，而是会主动驱动癌症进展，尤其对侵袭性强、死亡率高的三阴性乳腺癌影响更为显著。
“癌症会计时，当内部时钟紊乱，它就会乘虚而入。”sarkar 博士强调。这项研究不仅揭示了熬夜、轮班与乳腺癌的深层关联，更将作息规律重新定义为癌症预防和治疗中的关键因素。对于熬夜党、轮班工作者、频繁跨时区旅行者等高危人群而言，这一发现是重要警示；而 lilrb4 靶向治疗的潜力，则为这类与作息相关的癌症提供了新的治疗思路。
目前，研究团队正进一步探索如何逆转慢性昼夜节律紊乱对人体的影响，旨在为高危人群开发更有效的预防与干预方案。在这个 “24 小时不打烊” 的时代，规律作息不再是可有可无的 “养生建议”，而是对抗癌症的重要防线！
参考文献：
olajumoke ogunlusi et al, lilrb4 regulates circadian disruption-induced mammary tumorigenesis via non-canonical wnt signaling pathway, oncogene (2025). doi: 10.1038/s41388-025-03597-5.
