肿瘤是一种系统性疾病。肿瘤细胞会通过复杂机制，躲避人体免疫系统攻击，这一过程被称为 “免疫逃逸”。科学界已对肿瘤如何利用肿瘤微环境实现免疫逃逸展开了大量研究。然而，其如何利用远隔组织或器官，在更宏观的全身环境下完成免疫逃逸亟待研究。近日，复旦大学附属中山医院团队在肿瘤神经免疫领域获新突破，首次揭示肿瘤利用感觉神经跨器官抑制免疫应答。
10月24日，中山医院樊嘉院士、季彤教授、周俭教授及孙云帆教授团队联合上海交通大学张陈平教授，在国际顶级期刊《细胞》（cell）在线发表研究成果，研究首次揭示免疫压力下的肿瘤细胞，可“劫持”感觉神经远程抑制引流淋巴结（tdln）中的系统性抗肿瘤免疫应答，从而实现免疫逃逸。阻断这种神经介导的肿瘤-tdln通讯不仅显著增强免疫治疗疗效，也能显著抑制癌痛。研究不仅为理解神经调控肿瘤演进的作用提供了宏环境尺度的新视角，也为开发兼具抑瘤与镇痛作用的治疗新策略提供了理论依据与实验支持。
本研究从两个头颈鳞状细胞癌的临床队列出发，发现肿瘤组织中感觉神经富集，且高感觉神经丰度与患者更强的术前疼痛相关。通过单细胞转录组、空间转录组等技术，发现高感觉神经丰度促进患者肿瘤组织及外周血中的抑制性免疫景观。其中尤为显著的是：肿瘤相关巨噬细胞（tam）与感觉神经在肿瘤组织中空间毗邻。通过多种小鼠模型与患者肿瘤组织验证，研究人员发现：肿瘤组织中受到tam压力的肿瘤细胞可以通过atf4介导的slit2分泌激活支配肿瘤的感觉神经，并产生疼痛。
基于感觉神经元假单极的特性，研究人员推测在肿瘤组织中被激活的感觉神经可能间接影响了支配邻近组织的感觉神经。通过神经逆行示踪等技术进一步发现：激活支配肿瘤的感觉神经可以进一步激活支配tdln的感觉神经。而被激活的支配tdln的感觉神经，可通过分泌降钙素基因相关肽将tdln重塑为免疫抑制状态，从而通过减少cdc介导的cd8+ t细胞激活抑制tdln中ccl5的产生。tdln中减少的ccl5可促进原发肿瘤中tam的m2样极化，从而使肿瘤细胞逃避免疫杀伤。这也就是此前提到的“劫持”状态。
基于一系列细胞分子层面探索，作者发现：使用国内外均已上市的偏头痛治疗药物cgrp受体抑制剂阻断感觉神经介导的肿瘤—tdln通讯可以显著增强免疫治疗疗效并抑制癌痛，从而实现抑瘤与镇痛的双重作用。
复旦大学附属中山医院季彤教授、樊嘉院士、周俭教授、孙云帆教授及上海交通大学医学院附属第九人民医院张陈平教授为本文通讯作者。复旦大学附属中山医院“卓越住院医师”临床博士后张誉博士、郭毅波博士、复旦大学附属中山医院口腔颌面外科刘喆麒博士、上海交通大学医学院附属第九人民医院孙仪庭博士及杨溪主任医师为本文共同第一作者。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心蒲慕明院士为本研究提供特别支持。
