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我们都知道，阿尔茨海默病（AD）分为早发型（65岁前发病）和晚发型（65岁后发病）[1]，大约1-2%的AD患者为常染色体显性AD（ADAD），由3个风险基因中任一的突变引起，包括APP、PSEN1或PSEN2[2]。几乎所有ADAD患者都属于早发型，具体发病年龄因基因突变类型和其他风险因素而异[3]。
2019年的一项病例报告研究报告了一例携带保护性变异APOE3ch纯合子（APOE3两个等位基因R136S突变）的女性，尽管和家族其他成员一样携带PSEN1突变，但相比家族成员大多在40岁左右确诊痴呆，她直到70岁之后才出现非常轻的认知下降[4]。
APOE3ch变异的潜在强保护作用令研究人员非常兴奋，但这一变异的罕见性和单一病例限制了将保护作用归因于此和理解其机制。
在最近的《细胞》杂志上，美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发表最新研究结果，揭示了APOE3ch的保护机制。他们发现，APOE3ch能够减少β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，增强小胶质细胞反应，吞噬和降解更多的tau，阻止了Aβ诱导的tau蛋白播散[5]。
为了验证APOE3ch的保护作用，研究人员选择了APP/PS1 AD小鼠模型，通过基因编辑，让它们表达人的APOE3ch突变。与APP/PS1:APOE3小鼠相比，APP/PS1:APOE3ch小鼠的纤维状Aβ斑块减少，平均斑块面积也缩小了，同时，可溶性Aβ40增加，不溶性Aβ42减少，不过后者不具有统计学显著性。
研究人员将人源tau蛋白注射到小鼠大脑中，以评估脑淀粉样病变和神经炎斑块相关tau（NP-tau）病理的发展。通常情况下，小鼠内源性tau会被注射的人源tau诱导过度磷酸化和聚集，这些种子tau病理发生在淀粉样斑块周围，并且沿着突触连接扩散到大脑不同区域。
9.5月龄时，与APP/PS1:APOE3小鼠相比，APP/PS1:APOE3ch小鼠纤维状Aβ斑块减少约40%，平均斑块面积、总Aβ斑块负荷和斑块数量也均有所减少，并且最大程度减少了Aβ42纤维的形成，斑块中小斑块（＜750μ㎡）占比较高。
APP/PS1:APOE3和APP/PS1:APOE3ch小鼠的Aβ斑块对比
不但如此，APP/PS1:APOE3ch小鼠同侧和对侧海马和皮层中总NP-tau减少，同侧齿状回中也是如此，这表明APOE3ch的存在减少了tau的播散。APP/PS1:APOE3ch小鼠Aβ斑块周围的神经突和突触受损也明显减少。
考虑到NP-tau是由Aβ斑块驱动的，这意味着，APOE3ch可以通过减少Aβ斑块负荷减弱tau在大脑中的传播扩散，起到保护作用。
研究人员在此前的研究中发现过，小胶质细胞是Aβ斑块相关tau病理的重要调节因素，因此，这次他们也把宝压在了小胶质细胞上。
研究人员使用APOE、CD68、TMEM119和CLEC7A几个标志物来评估小胶质细胞的反应性。在APP/PS1:APOE3ch小鼠所有的同侧和对侧脑区中，每个纤维状Aβ斑块周围都聚集了更多的小胶质细胞，CD68阳性小胶质细胞吞噬-溶酶体反应强烈增加。在tau注射部位，研究人员也发现了类似的现象。
APP/PS1:APOE3和APP/PS1:APOE3ch小鼠Aβ斑块（蓝）周围的CD68阳性小胶质细胞（黄）
这样一来，就只剩一环了，小胶质细胞反应性的变化是如何影响Aβ和NP-tau病理的？研究人员使用髓源性巨噬细胞（BMDM）评估了对纤维状Aβ和tau原纤维的吞噬作用，它们和小胶质细胞具有相似的功能。
与APOE3相比，APOE3ch BMDM对tau原纤维的吞噬明显增加，tau原纤维与APOE3和APOE3ch BMDM细胞表面的结合呈浓度依赖性增加。先前的研究发现，APOE和tau可以结合相似的表面受体，基于此，研究人员的实验表明，与APOE3相比，APOE3ch BMDM中tau原纤维吞噬增加是由于APOE3ch和tau之间对表面受体的竞争减少。
在Aβ存在的前提下，BMDM对tau的吞噬能力进一步增强，而且APOE3ch BMDM总是能比APOE3 BMDM吞噬更多的tau原纤维。
不仅吞得更多，BMDM降解的tau原纤维也多，被释放出来的tau很少，这就解释了为什么tau在脑内的播散得到了抑制。
综上所述，APOE3ch的保护性作用在于减少Aβ沉积，增强小胶质细胞吞噬和降解tau，抑制了tau在大脑中的播散，从而保护神经和认知。
另外，此前的研究指出，将R136S突变引入APOE4后可完全防止APOE4驱动的tau病理、神经变性和神经炎症。研究人员也希望，未来有机会通过治疗手段模仿APOE3ch的作用，使得即使有一定的Aβ沉积也能够最小化它的危害，降低认知障碍的发生风险。
参考文献：
[1] Harper L.C. 2022 Alzheimer’s Association Facts and Figures. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures
[2] Bateman R J, Aisen P S, De Strooper B, et al. Autosomal-dominant Alzheimer's disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer's disease[J]. Alzheimer's research & therapy, 2011, 3(1): 1-13.
[3] Ryman D C, Acosta-Baena N, Aisen P S, et al. Symptom onset in autosomal dominant Alzheimer disease: a systematic review and meta-analysis[J]. Neurology, 2014, 83(3): 253-260.
[4] Arboleda-Velasquez J F, Lopera F, O’Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report[J]. Nature medicine, 2019, 25(11): 1680-1683.
[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01315-6
本文作者丨应雨妍
