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镰刀型细胞贫血病（SCD）是一种常染色体显性遗传血红蛋白病，由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白S（HbS）异常，以致红细胞呈镰刀状得名。镰刀型细胞贫血病患者临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象。超过25%的患者以急性疼痛为首发症状，年龄＞19岁的患者疼痛越频繁，病死率越高。
目前，镰刀型细胞贫血病尚缺乏有效的治疗方法，对症治疗可以减轻患者症状与痛苦。可能的治愈选择是异基因造血干细胞移植（HSCT），人类白细胞抗原（HLA）全相合同胞供者是理想的供体，但仅有不到20%的患者有移植机会。
近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表重磅研究，表明基因编辑疗法可持续诱导胎儿血红蛋白，改善疾病症状，或是治疗镰刀型细胞贫血病的有效策略，有望为广大镰刀型细胞贫血病患者带来治愈新希望。
截图来源：NEJM
OTQ923是一种规律成簇的间隔短回文重复序列（CRISPR）-Cas9编辑的CD34+造血干细胞和祖细胞（HSPC）产物，它可靶向破坏HBG1和HBG2（γ-球蛋白）基因启动子，从而提高红细胞祖细胞中的胎儿血红蛋白表达，血红蛋白将取代血液中不健康的镰刀状红细胞，可防止相关并发症的发生。
使用CRISPR-Cas9基因编辑技术处理患者干细胞中的特定基因，而后再将基因编辑后的干细胞输注到患者体内。共有3例受试者接受了自体OTQ923，并接受了为期6~18个月的随访，发现所有受试者胎儿血红蛋白均植入并稳定诱导胎儿血红蛋白，且患者临床症状有所减轻。
此前，美国食品药品监督管理局（FDA）曾受理一项CRISPR基因编辑疗法（exa-cel）的滚动生物制品许可申请（BLA），用于治疗镰刀状细胞贫血病和输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。OTQ923开启了第二次使用CRISPR-Cas9治疗镰刀型细胞贫血病的过程，也是针对新的遗传区域并使用了冷冻保存的干细胞的疗法。
文章资深作者，来自芝加哥大学医学和科默儿童医院的James LaBelle博士表示：“目前镰刀型细胞贫血病的潜在治疗策略比以往任何时候都多，在过去的10年时间里，我们为治疗镰刀型细胞贫血病做出了很大的努力，基因疗法能够为患者带来治愈的可能”。
参考资料
[1] Akshay Sharma, Jaap-Jan Boelens, Maria Cancio, et al. CRISPR-Cas9 Editing of the HBG1 and HBG2 Promoters to Treat Sickle Cell Disease. DOI:10.1056/NEJMoa2215643
[2] UNIVERSITY OF CHICAGO MEDICAL CENTER. New study shows promising evidence for sickle cell gene therapy. https://www.eurekalert.org/news-releases/999989
[3] 国家卫生健康委办公厅.国家卫生健康委办公厅关于印发罕见病诊疗指南（2019年版）的通知.
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml
[4] CRISPR Therapeutics and Vertex Announce Global exa-cel Regulatory Submissions for Sickle Cell Disease and Beta Thalassemia in 2022. https://crisprtx.com/about-us/press-releases-and-presentations/crispr-therapeutics-and-vertex-announce-global-exa-cel-regulatory-submissions-for-sickle-cell-disease-and-beta-thalassemia-in-2022
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